Eine Single-Center-, Open-Label-, Single Ascending Dose-Studie der Exenatide Circular RNA-Lipid Nanoparticle-Injektion (CR059) bei chinesischen Probanden mit Typ-2-Diabetes mellitus (CR059101)

Einschlusskriterien:

• Chinesische Männer oder Frauen, 18 ≤ Alter ≤ 65 Jahre.
• Diagnose von T2DM seit mindestens 3 Monaten, aber weniger als 5 Jahren, gemäß den Diagnosekriterien der Chinesischen Diabetesgesellschaft in den „Chinesischen Leitlinien zur Prävention und Behandlung von Typ-2-Diabetes (Ausgabe 2024)“.
• Patienten, bei denen eine Behandlung allein mit Diät und Bewegung oder Metformin-Monotherapie oder ein stabiles Regime über 12 Wochen mit Metformin (Dosis ≥1500 mg/Tag oder maximal tolerierte Dosis ≥1000 mg/Tag) in Kombination mit einem der folgenden oralen Antidiabetika (oder deren Festdosiskombinationen) versagt hat: Sulfonylharnstoffe, Glinide, Alpha-Glucosidasehemmer, SGLT2-Hemmer oder Thiazolidindione (bei ≥1/2 der maximal zugelassenen Dosis oder der empfohlenen Mindesterhaltungsdosis für SGLT2-Hemmer, z.B. Empagliflozin 10 mg, Canagliflozin 100 mg). Nüchtern-Plasmaglukose (FPG) muss <13,0 mmol/L sein und 7,5 % ≤ HbA1c ≤ 10,0 %.
• 18,5 kg/m² ≤ Body-Mass-Index (BMI) ≤ 40,0 kg/m² bei Screening und Einschreibung.
• Probanden haben keinen Schwangerschaftsplan vom Screening bis 3 Monate nach der letzten Dosis und sind bereit, während des gesamten Studienzeitraums bis 3 Monate nach der letzten Dosis mindestens eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden.
• In der Lage, die Einwilligungserklärung zu verstehen und zu unterschreiben, und den Studieninhalt, die Verfahren und mögliche Nebenwirkungen vollständig zu verstehen.
• In der Lage, die Studie gemäß den Anforderungen des Protokolls abzuschließen.

Ausschlusskriterien:

• Diagnose von Typ-1-Diabetes, Diabetes aufgrund von Pankreasverletzungen oder spezifischen Diabetesarten aufgrund anderer Erkrankungen (z.B. Akromegalie oder Cushing-Syndrom).
• Anamnese akuter diabetischer Komplikationen, wie Ketoazidose oder hyperosmolares Koma, innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening.
• Vorliegen schwerer chronischer diabetischer Komplikationen (z.B. proliferative diabetische Retinopathie, schwere diabetische Neuropathie, diabetischer Fuß, etc.) innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening, die vom Prüfer als ungeeignet für eine Teilnahme erachtet werden.
• Allergische Konstitution (Allergie gegen ≥2 Arten von Medikamenten oder Lebensmitteln) oder Keloidneigung, oder eindeutige Anamnese von Medikamentenallergie, oder Prüfer vermutet potenzielle Allergie gegen das Prüfpräparat oder seine Bestandteile oder ähnliche Medikamente.
• Nüchtern-Plasmaglukose <3,9 mmol/L beim Screening oder vor der Einschreibung, und/oder Anamnese von ≥2 Episoden schwerer Hypoglykämie oder wiederkehrender symptomatischer Hypoglykämie innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening.
• Anamnese oder Vorliegen von Cushing-Syndrom, polyzystischem Ovarialsyndrom oder anderen erblichen endokrinen Erkrankungen, oder Adipositas, die auf Faktoren wie Hormone zurückzuführen ist.
• Verwendung von gewichtskontrollierenden Medikamenten oder Adipositaschirurgie innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening, oder Gewichtsschwankungen über 5 % innerhalb von 3 Monaten.
• Klinisch signifikant abnormale TSH, FT3 oder FT4 beim Screening, oder frühere Diagnose von Schilddrüsenfunktionsstörungen, die vom Prüfer als ungeeignet erachtet werden.
• Persönliche oder familiäre Anamnese von multipler endokriner Neoplasie Typ 2; persönliche oder familiäre Anamnese von medullärem Schilddrüsenkarzinom; oder Schilddrüsenknoten, die im Ultraschall als C-TIRADS-Kategorie 4 oder höher eingestuft werden.
• Anamnese oder Vorliegen von malignen Tumoren (außer geheiltem Basalzellkarzinom oder Zervixkarzinom in situ).
• Anamnese von thrombotischen Erkrankungen (z.B. tiefe Venenthrombose, Lungenembolie, Schlaganfall), bekannte Blutungsneigung oder Gerinnungsstörung, größeres thrombotisches Ereignis innerhalb von 6 Monaten, oder jeglicher Gerinnungsparameter ≥1,5x obere Grenze des Normalbereichs (ULN), oder klinisch signifikant abnormale Gerinnungsfunktion, die vom Prüfer als ungeeignet erachtet wird.
• Langzeitanwendung (über 1 Monat) oder aktuelle Anwendung von Antikoagulanzien (z.B. Warfarin, Rivaroxaban, Dabigatran) oder Thrombozytenaggregationshemmern (z.B. Aspirin, Clopidogrel) vor dem Screening.
• Diagnose signifikanter kardiovaskulärer oder zerebrovaskulärer Erkrankungen innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening, einschließlich, aber nicht beschränkt auf akuter Schlaganfall, transitorische ischämische Attacke (TIA), akutes Koronarsyndrom, koronare Herzkrankheit, Herzinsuffizienz, behandlungsbedürftige Arrhythmie, etc.
• Anamnese von Gicht oder Gichtanfall innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening oder vor der Einschreibung.
• Unbehandelte oder schlecht kontrollierte Hypertonie (systolischer Blutdruck >160 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck >100 mmHg) beim Screening oder vor der Einschreibung. Patienten unter antihypertensiver Therapie müssen ein stabiles Regime und eine stabile Dosis für 1 Monat haben. Wenn die Blutdruckkriterien beim Screening/Einschreibung nicht erfüllt sind, ist eine Wiederholungsmessung erlaubt. Ausschluss, wenn beide Messungen scheitern.
• Herzfrequenz in Ruhe (nach mindestens 10 Minuten) <50 Schläge/Minute oder >100 Schläge/Minute beim Screening oder vor der Einschreibung. Eine Wiederholungsmessung ist erlaubt. Ausschluss, wenn beide Messungen scheitern.
• PR-Intervall >210 ms und/oder QRS-Komplex-Dauer >120 ms, und/oder QTcF >450 ms in Ruhe beim Screening oder vor der Einschreibung. Wenn Kriterien nicht erfüllt sind, EKG zweimal am selben Tag wiederholen; verwenden Sie den Durchschnitt von 3 Messungen für die Beurteilung.
• Anamnese klinisch signifikanter chronischer oder akut exazerbierender Atemwegserkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Asthma, COPD (außer obstruktiver Schlafapnoe).
• Anamnese schwerer gastrointestinaler Erkrankungen (z.B. aktives Ulkus, Gastroparese, Pylorusobstruktion, entzündliche Darmerkrankung) innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening oder vor der Einschreibung, oder gastrointestinale Chirurgie, oder Langzeitanwendung von Medikamenten, die direkt die GI-Motilität beeinflussen, aufgrund chronischer GI-Erkrankungen, die vom Prüfer als ungeeignet erachtet werden.
• Schwere Nierenerkrankung oder geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) <60 mL/min/1,73 m² (CKD-EPI-Formel) beim Screening oder vor der Einschreibung.
• Serumamylase oder Lipase >3x obere Grenze des Normalbereichs (ULN) beim Screening oder vor der Einschreibung, oder Anamnese/bekannte chronische Pankreatitis, akute Pankreatitis, Pankreasverletzung.
• Anamnese von Cholelithiasis, akuter oder chronischer Cholezystitis (außer denen ohne verbleibende Gallensteine nach Behandlung oder nach Cholezystektomie ohne Folgen, die vom Prüfer als geeignet erachtet werden).
• Schwere Dyslipidämie, mit LDL-C ≥4,40 mmol/L oder Triglyceriden (TG) ≥5,65 mmol/L beim Screening oder vor der Einschreibung. Wenn unter lipidsenkender Therapie, müssen Regime und Dosis für 1 Monat stabil sein.
• Eindeutige Anamnese von psychiatrischen Störungen (z.B. Depression, Schizophrenie, bipolare Störung) innerhalb von 2 Jahren vor dem Screening.
• Größere Operation innerhalb von 1 Monat vor dem Screening, oder Vorliegen schwerer Infektion oder aktiver Entzündung.
• Anamnese von Blutspende >400 mL, Transfusion oder Blutverlust innerhalb von 90 Tagen vor dem Screening oder vor der Einschreibung.
• Jegliche der folgenden Laboranomalien beim Screening oder vor der Einschreibung: 1. ALT oder AST >2x ULN; 2. Gesamtbilirubin >1,5x ULN; 3. Calcitonin ≥35 pg/mL; 4. Hämoglobin <110 g/L (weiblich) oder <120 g/L (männlich); 5. Klinisch signifikant abnormale Thrombozytenzahl; 6. Klinisch signifikant abnormale Leukozyten- oder Neutrophilenzahl;
• Verwendung jeglicher zugelassener oder nicht zugelassener gewichtsbeeinflussender Medikamente oder Produkte innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Orlistat, Phentermin-Topiramat, Naltrexon-Bupropion, systemische Kortikosteroide, Antidepressiva (SSRIs, SNRIs, trizyklische, tetrazyklische), Antipsychotika/Sedativa (z.B. Imipramin, Amitriptylin, Mirtazapin, Paroxetin, Phenelzin, Chlorpromazin, Thioridazin, Clozapin, Olanzapin, Valproinsäure, Lithium), etc.
• Verwendung jeglicher DPP-4-Hemmer, oder GLP-1-, GIP-, GCG-Rezeptoragonisten, oder FGF-21 innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening.
• Anamnese von Adipositaschirurgie (außer Liposuktion/Bauchstraffung >1 Jahr zuvor).
• Teilnahme an jeglicher Arzneimittel- oder Medizinprodukt-Studie innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening oder vor der Einschreibung (außer Screen-Fehlschläge).
• Positive Serologie für HBsAg, Anti-HCV-Antikörper, Anti-TP-Antikörper oder Anti-HIV-Antikörper beim Screening.
• Anamnese von Drogenmissbrauch und/oder Alkoholismus (wöchentlicher Alkoholkonsum >14 Einheiten) innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening.
• Positiver Urindrogentest oder Alkoholatemtest beim Screening.
• Schwangere oder stillende Frauen, oder Probanden, die orale Kontrazeptiva verwenden.
• Unverträglichkeit gegenüber Venenpunktion oder Anamnese von Nadelsynkope, Blut-Verletzungs-Synkope.
• Jeglicher andere physiologische, psychologische oder situative Zustand, der vom Prüfer als ungeeignet für die Studienteilnahme erachtet wird.