Metabolische Flüssigkeitsreagibilität bei Kindern (METAFRIC)

Akutes Kreislaufversagen, definiert als eine Diskrepanz zwischen Sauerstoffangebot und -verbrauch, ist ein häufiger, aber schwerwiegender Zustand bei Kindern nach einer Herzoperation. Flüssigkeitsgabe (Volumenexpansion) ist der Eckpfeiler der Behandlung des akuten Kreislaufversagens, doch mehrere Studien haben die nachteiligen Auswirkungen einer übermäßigen Flüssigkeitsgabe aufgezeigt. Daher ist es entscheidend, das individuelle Nutzen-Risiko-Verhältnis vor jeder Flüssigkeitsgabe zu bewerten. Derzeit ist die Identifizierung von Tests zur Flüssigkeitsreagibilität („fluid responsiveness“) ein zentrales Thema in der Intensivmedizin. Üblicherweise wird Flüssigkeitsreagibilität als eine signifikante Verbesserung des Schlagvolumens nach Flüssigkeitsgabe definiert. Dies ist jedoch ein Zwischenziel, da das ultimative Ziel der Behandlung darin besteht, ein angemessenes Gleichgewicht zwischen Sauerstoffangebot und -verbrauch wiederherzustellen. Bei Erwachsenen ist ein erheblicher Anteil der hämodynamisch erfolgreichen Volumengaben (d.h. solcher, die zu einem signifikanten Anstieg des Schlagvolumens führen) tatsächlich metabolisch ineffektiv, da sie nicht zu einem signifikanten Anstieg der VO2 führen. Bestimmte biologische Parameter, die eine Anaerobiose anzeigen, wie das Pv-aCO2/CavO2-Verhältnis, könnten bei diesen Patienten prädiktiv für die metabolische Flüssigkeitsreagibilität (z.B. ein signifikanter Anstieg der VO2) sein. Dies wurde bei Kindern noch nie untersucht.

Das Hauptziel dieser Studie wird es sein, die diagnostische Genauigkeit des Pv-aCO2/DAVO2-Verhältnisses zum Ausgangszeitpunkt für die Diagnose der metabolischen Flüssigkeitsreagibilität bei Kindern zu bewerten, die nach einer Herzoperation auf der Intensivstation liegen und bei denen der behandelnde Arzt eine Flüssigkeitsgabe verordnet hat.

Die Untersucher werden eine nicht-interventionelle, multizentrische diagnostische Genauigkeitsstudie in französischen pädiatrischen Intensivstationen durchführen. Die VO2 wird zum Ausgangszeitpunkt (d.h. vor der Flüssigkeitsgabe) und innerhalb von 1 Stunde nach der Flüssigkeitsgabe durch die Kombination aus echokardiografischer Beurteilung sowie arteriellen und venösen Blutgasanalysen gemessen. Blutgasanalysen werden routinemäßig bei Patienten durchgeführt, die bereits mit arteriellen und zentralvenösen Zugängen versorgt sind, um die Behandlung des akuten Kreislaufversagens zu unterstützen. Die echokardiografische Beurteilung, die nicht-invasiv und nicht-strahlend ist, ist in dieser Situation ebenfalls gängige Praxis. Zusätzliche einfache demografische, hämodynamische und klinische Daten werden zum Ausgangszeitpunkt und innerhalb einer Stunde nach der Flüssigkeitsgabe erfasst, sofern sie überwacht werden. Es werden keine zusätzlichen Bluttests oder invasiven Parameter erhoben. Diese Daten werden aus der Standardüberwachung und/oder der Patientenakte entnommen.

Der primäre Endpunkt ist die diagnostische Genauigkeit (gemessen durch die Fläche unter der Receiver-Operating-Characteristics-Kurve, AUROC) des Index-Tests (Pv-aCO2/DAVO2-Verhältnis zum Ausgangszeitpunkt) für die Diagnose der metabolischen Flüssigkeitsreagibilität, definiert als ein 15%iger Anstieg der VO2 nach Flüssigkeitsgabe im Vergleich zum Ausgangswert (Goldstandard-Test).

• VO2 (ml/min/m²) wird wie folgt zum Ausgangszeitpunkt und innerhalb von 1 Stunde nach Flüssigkeitsgabe gemessen: VO2 = (10 * CO * DAVO2) / (Körperoberfläche)
• DAVO2: Differenz zwischen arteriellem und venösem Sauerstoffgehalt (gemessen durch Blutgasanalyse)
• CO: Herzzeitvolumen, gemessen mittels transthorakaler Echokardiografie als Produkt aus Herzfrequenz, Fläche des linksventrikulären Ausflusstrakts (aus einer parasternalen Langachsensicht) und Geschwindigkeits-Zeit-Integral des linksventrikulären Ausflusstrakts (aus einer apikalen 5-Kammer-Sicht).

Die sekundären Endpunkte sind:

• Diagnostische Genauigkeit (AUROC, %) der folgenden Index-Tests für die Diagnose der metabolischen Flüssigkeitsreagibilität: arterielles Laktat, zentralvenöse Sauerstoffsättigung, Pv-aCO2.
• Zusammenhang zwischen der durch Flüssigkeitsgabe induzierten Variation der Gewebesauerstoffsättigung und der metabolischen Flüssigkeitsreagibilität.
• Zusammenhang zwischen metabolischer Flüssigkeitsreagibilität und hämodynamischem Profil (4 Kategorien, abhängig vom Anstieg des mittleren arteriellen Drucks und/oder des Schlagvolumens nach Flüssigkeitsgabe)
• Subgruppenanalyse des primären Endpunkts: Alter, Art der Flüssigkeitsgabe, Kreislaufphysiologie
• Zusammenhang zwischen den klinischen Ausgangsdaten und der metabolischen Flüssigkeitsreagibilität Studiendesign: Nicht-interventionelle diagnostische Genauigkeitsstudie (nicht-interventionell, prospektiv, multizentrisch). Nach Verordnung einer 10 ml/kg Volumenexpansion durch den behandelnden Arzt erfolgt das Screening auf Ein- und Ausschlusskriterien durch einen Untersucherarzt. Wird der Patient eingeschlossen, wird die Volumenexpansion für wenige Minuten (<5 min) verzögert, während VO2 und der Index-Test gemessen werden. Innerhalb einer Stunde nach der Volumenexpansion wird die VO2 erneut gemessen, um das metabolische Ansprechen auf die Flüssigkeitsgabe zu bewerten (Goldstandard-Test).

Einschlusskriterien: Alter zwischen 0 Tagen und 15 Jahren; Patient, der nach einer Herzoperation auf einer Intensivstation liegt; Verordnung einer 10 ml/kg Flüssigkeitsgabe durch den behandelnden Arzt; Verordnung von arteriellen und venösen Blutgasanalysen vor und nach der Volumenexpansion zur Unterstützung der Behandlung des akuten Kreislaufversagens; Patient mit funktionierendem arteriellem Zugang; Patient mit funktionierendem zentralvenösen Zugang im Bereich der oberen Hohlvene Ausschlusskriterien: Patient mit einem korrigierten Gestationsalter von weniger als 37 Wochen; Hämodynamische Instabilität, die die für Tests erforderliche Verzögerung gefährlich macht; Kontraindikation oder Schädlichkeit der Rückenlage; Beeinträchtigung des echokardiografischen Schallfensters oder unruhiger Patient, der eine Ultraschalluntersuchung unmöglich macht; Widerspruch gegen die Teilnahme, geäußert durch den Patienten oder einen Elternteil oder gesetzlichen Vertreter Anzahl der Probanden: Es werden einhundertzehn Patienten benötigt. Dies wurde mit der Obuchowski-Methode berechnet, mit einem Alpha-Risiko von 0,05, einer statistischen Power von 80 %, einem Verhältnis „Responder/Nicht-Responder“ von 3, einer vorhergesagten Fläche unter der ROC-Kurve von 0,85 (basierend auf früheren Studien) und einem Konfidenzintervall größer als 0,75, was ein klassischer Schwellenwert für klinische Relevanz ist.

Statistische Analyse: Vergleiche zwischen metabolischen „Respondern“ und „Nicht-Respondern“ (auf Flüssigkeitsgabe) werden mit dem Student-t-Test oder dem Mann-Whitney-Test für kontinuierliche Variablen durchgeführt; oder mit dem Chi-Quadrat-Test oder dem exakten Test nach Fisher für kategoriale Variablen.

Die metabolische Flüssigkeitsreagibilität stellt den Goldstandard-Test dar. Patienten werden als metabolische Flüssigkeits-Responder klassifiziert, wenn die VO2 nach Flüssigkeitsgabe im Vergleich zum Ausgangswert um mindestens 15 % ansteigt.

Die diagnostische Genauigkeit der Index-Tests wird untersucht. Da für diese Index-Tests mehrere Grenzwerte definiert werden können, werden die Untersucher eine Receiver-Operating-Characteristic (ROC)-Kurve berichten, die grafisch die Kombination von Sensitivität und Spezifität für jeden möglichen Positivitäts-Grenzwert des Tests darstellt. Die Fläche unter der ROC-Kurve gibt in einem einzigen numerischen Wert Auskunft über die gesamte diagnostische Genauigkeit des Index-Tests. Der Youden-Index wird ebenfalls berechnet. Die ROC-Kurven aller Index-Tests werden mithilfe eines DeLong-Tests verglichen.

Ein p-Wert kleiner als 0,05 wird als statistisch signifikant betrachtet.