Mikro-Ultraschall zur Erkennung klinisch signifikanten Prostatakrebses bei aktiver Überwachung (MUS-AS)

Studienrationale Dies ist eine prospektive, einarmige, zweistufige diagnostische Phase-II-Studie, die darauf abzielt, Mikro-Ultraschall (mUS) als ergänzende bildgebende Modalität für die Erkennung von klinisch signifikantem Prostatakrebs (csPCa) bei Männern zu evaluieren, die sich einer aktiven Überwachung (AS) unterziehen, oder bei neu diagnostizierten Männern, die für AS geeignet sind, mit negativen (PI-RADS ≤2) oder stabilen multiparametrischen MRT (mpMRI)-Befunden.

Aktive Überwachung wird bei Männern mit niedrigem Risiko und ausgewähltem günstigem intermediärem Risiko für Prostatakrebs (PCa) weitgehend angewendet, mit dem Ziel, eine definitive Behandlung zu verzögern oder zu vermeiden, während die onkologische Sicherheit durch strukturierte Überwachung erhalten bleibt.

mpMRI ist zentral für die Risikostratifizierung, Patientenauswahl und Nachsorge geworden. Jedoch kann klinisch signifikante Erkrankung trotz negativer oder stabiler mpMRI-Befunde aufgrund von falsch-negativen Scans, Variabilität zwischen Befundern, begrenztem Zugang und Kostenbeschränkungen übersehen werden. Diese Einschränkungen können zur Untererfassung von csPCa und potenziellen Verzögerungen bei angemessener Behandlung führen. Im Gegensatz zu mpMRI kann mUS direkt während des urologischen Besuchs durchgeführt werden, was eine Echtzeit-Beurteilung von Läsionen und eine sofortige gezielte Biopsie ermöglicht, ohne auf radiologische Befundung warten zu müssen, was dazu beitragen kann, MRI-bedingte Zugangsverzögerungen und Arbeitsablaufengpässe zu mildern.

mUS ist eine Hochfrequenz-Ultraschalltechnologie (29 MHz), die Echtzeit-Hochauflösungsbildgebung der Prostata ermöglicht und die Charakterisierung von Läsionen mithilfe des PRI-MUS (Prostate Risk Identification using Micro-Ultrasound)-Bewertungssystems erlaubt. mUS kann verdächtige Merkmale erkennen, die auf mpMRI nicht identifiziert wurden, und könnte daher die Erkennung von csPCa verbessern, insbesondere bei Männern mit negativen oder stabilen mpMRI-Befunden, die aufgrund klinischer Auslöser oder Überwachungsprotokolle dennoch biopsiert werden.

Studienziele Das primäre Ziel dieser Studie ist es, die diagnostische Leistung von mUS für die Erkennung von csPCa in dieser Population zu bestimmen, wobei die Histopathologie als Referenzstandard dient.

Sekundäre Ziele umfassen:

• Bewertung der positiven und negativen prädiktiven Werte von mUS.
• Schätzung des zusätzlichen Nachweises von csPCa durch mUS im Vergleich zu mpMRI allein.
• Bewertung der Übereinstimmung zwischen mpMRI und mUS bei der Läsionsidentifikation und Risikoklassifikation.
• Beschreibung biopsiebezogener unerwünschter Ereignisse und Komplikationen unter Verwendung standardisierter Berichterstattung und Graduierung.

Studiendesign Dies ist eine prospektive, einarmige, diagnostische Genauigkeitsstudie mit einem zweistufigen Phase-II-Design (Simon-Zwei-Stufen-Design). Die Studie wird evaluieren, ob die Detektionsrate und Sensitivität von mUS für csPCa einen vordefinierten Schwellenwert erreicht, der eine breitere Implementierung oder zukünftige Vergleichsstudien rechtfertigen würde.

Das zweistufige Design ermöglicht einen frühzeitigen Abbruch bei Nutzlosigkeit, wenn Zwischenergebnisse darauf hindeuten, dass die diagnostische Leistung von mUS unzureichend ist. Wenn die Leistungsziele in Stufe 1 erreicht werden, geht die Studie zu Stufe 2 über, um die geplante Stichprobengröße zu vervollständigen und präzisere Schätzungen der diagnostischen Genauigkeit zu liefern.

Studienpopulation Teilnehmer sind Männer im Alter von 45 bis 75 Jahren mit lokalisiertem PCa, die in AS eingeschlossen sind oder neu diagnostiziert und für AS geeignet sind, und die entweder negative mpMRI (PI-RADS ≤2) oder stabile mpMRI-Befunde im Zeitverlauf aufweisen.

Einschlusskriterien umfassen Merkmale, die mit niedrigem Risiko oder günstigem intermediärem Risiko vereinbar sind, bestimmt durch vorherige Biopsieergebnisse, PSA-Werte und klinisches Staging.

Studienprozeduren Alle Teilnehmer werden eine mUS-Untersuchung der Prostata gemäß einem standardisierten Bildgebungsprotokoll durchlaufen. Die Prostata wird systematisch untersucht, und Läsionen werden mithilfe des PRI-MUS-Risikostratifizierungssystems bewertet. Läsionen mit PRI-MUS ≥3 werden als verdächtig angesehen und unter Mikro-Ultraschall-Führung gezielt biopsiert. Nach gezielter Probenentnahme (falls zutreffend) unterziehen sich alle Teilnehmer während derselben Prozedursitzung einer systematischen Prostatabiopsie (12-Kern-Entnahme). Gezielte und systematische Biopsiekerne werden von erfahrenen uropathologischen Pathologen unter Verwendung standardisierter Berichterstattung analysiert. Die Histopathologie dient als Referenzstandard zur Bestimmung des Vorhandenseins oder Fehlens von csPCa.

Definition von (csPCa) Klinisch signifikanter PCa ist definiert als Gradgruppe ≥2 (Gleason-Score ≥3+4), die in einem beliebigen Biopsiekern (gezielt oder systematisch) nachgewiesen wird. Diese Definition entspricht zeitgenössischen AS-Risikoschwellenwerten und soll Erkrankungen erfassen, die eine Behandlungseskalation oder intensivierte Überwachung rechtfertigen könnten.

Ergebnisse

• Primäre Endpunktmaße umfassen Sensitivität und Spezifität von mUS für die Erkennung von csPCa (Gradgruppe ≥2). mUS-„Testpositivität“ wird basierend auf PRI-MUS-Schwellenwerten (PRI-MUS ≥3) und/oder dem Vorhandensein einer zielbaren Läsion auf mUS definiert.
• Sekundäre Endpunktmaße umfassen positiver prädiktiver Wert (PPV), negativer prädiktiver Wert (NPV) und Gesamtdiagnosegenauigkeit. Der zusätzliche csPCa-Nachweis durch mUS wird bewertet, indem csPCa in mUS-gezielten Kernen beschrieben und Detektionsmuster im Verhältnis zu mpMRI-Befunden (negativ vs. stabil) und anderen klinischen Parametern verglichen werden.

Die Übereinstimmung zwischen mpMRI und mUS bei der Läsionsidentifikation wird unter Verwendung geeigneter Konkordanzmetriken (z.B. Cohens Kappa) bewertet, falls zutreffend.

-Sicherheitsergebnisse umfassen biopsiebezogene unerwünschte Ereignisse, einschließlich infektiöser Komplikationen, Harnverhalt, Blutungsereignissen, Schmerzen und anderen prozedurbezogenen Ergebnissen. Unerwünschte Ereignisse werden prospektiv erfasst und nach standardisierten Definitionen kategorisiert, und klinisch relevante Komplikationen werden unter Verwendung etablierter Schweregradklassifikationen (z.B. Clavien-Dindo) graduiert.

Statistische Überlegungen Diagnostische Genauigkeitsmetriken (Sensitivität, Spezifität, PPV, NPV) werden mit Konfidenzintervallen berichtet. Das zweistufige Phase-II-Design der Studie bietet einen effizienten Ansatz, um zu bestimmen, ob mUS in dieser klinisch wichtigen Untergruppe von Männern mit negativen oder stabilen mpMRI-Befunden eine angemessene diagnostische Leistung für die csPCa-Erkennung zeigt. Eine Zwischenanalyse wird nach Abschluss der Rekrutierung in Stufe 1 und Histopathologieergebnissen durchgeführt, wobei der Übergang zu Stufe 2 von der Erreichung des vordefinierten Leistungsschwellenwerts abhängt.

Klinische Signifikanz Diese Studie adressiert einen ungedeckten Bedarf im AS-Pfad: Verbesserung der Erkennung von csPCa bei Männern mit negativen oder stabilen mpMRI-Befunden, die weiterhin ein Risiko für höhergradige Erkrankungen haben. Wenn mUS eine hohe Sensitivität und einen nützlichen NPV zeigt, könnte es eine verbesserte Risikostratifizierung unterstützen, übersehene csPCa reduzieren und die Biopsieentscheidungsfindung optimieren. Die Ergebnisse könnten zukünftige diagnostische Strategien und Pfadverfeinerungen informieren, einschließlich der Integration von mUS mit mpMRI in AS- und Früherkennungsumgebungen.