Micro-ultrassonografia para Detetar Cancro da Próstata Clinicamente Significativo em Vigilância Ativa (MUS-AS)

Racional do Estudo Este é um estudo diagnóstico prospetivo, de fase II, de braço único e em duas fases, concebido para avaliar o micro-ultrassom (mUS) como uma modalidade de imagem complementar para a deteção de cancro da próstata clinicamente significativo (csPCa) em homens sob vigilância ativa (VA), ou em homens recém-diagnosticados elegíveis para VA, com resultados de ressonância magnética multiparamétrica (mpMRI) negativos (PI-RADS ≤2) ou estáveis.

A vigilância ativa é amplamente adotada para homens com cancro da próstata (PCa) de baixo risco e de risco intermédio favorável selecionado, com o objetivo de adiar ou evitar tratamento definitivo, mantendo a segurança oncológica através de uma monitorização estruturada.

A mpMRI tornou-se central para a estratificação de risco, seleção de doentes e seguimento. No entanto, doença clinicamente significativa pode ser perdida apesar de resultados de mpMRI negativos ou estáveis devido a exames falso-negativos, variabilidade interobservador, acesso limitado e restrições de custo. Estas limitações podem levar à subdeteção de csPCa e a potenciais atrasos no tratamento apropriado. Em contraste com a mpMRI, o mUS pode ser realizado no ponto de atendimento durante a consulta de urologia, permitindo a avaliação da lesão em tempo real e a biópsia direcionada imediata sem necessidade de aguardar o relatório de radiologia, o que pode ajudar a mitigar atrasos de acesso relacionados com a MRI e estrangulamentos no fluxo de trabalho.

O mUS é uma tecnologia de ultrassom de alta frequência (29 MHz) que fornece imagens da próstata em tempo real e de alta resolução, permitindo a caracterização da lesão através do sistema de pontuação PRI-MUS (Prostate Risk Identification using Micro-Ultrasound). O mUS pode detetar características suspeitas não identificadas na mpMRI e, portanto, pode melhorar a deteção de csPCa, particularmente em homens com mpMRI negativa ou estável que ainda estão a ser submetidos a biópsia devido a gatilhos clínicos ou protocolos de vigilância.

Objetivos do Estudo O objetivo primário deste estudo é determinar o desempenho diagnóstico do mUS para detetar csPCa nesta população, utilizando a histopatologia como padrão de referência.

Os objetivos secundários incluem:

• Avaliar os valores preditivos positivo e negativo do mUS.
• Estimar a deteção incremental de csPCa proporcionada pelo mUS em comparação com a mpMRI isolada.
• Avaliar a concordância entre a identificação de lesões e a classificação de risco pela mpMRI e pelo mUS.
• Descrever eventos adversos e complicações relacionados com a biópsia utilizando relatórios e graduação padronizados.

Desenho do Estudo Este é um estudo prospetivo, de braço único, de acuidade diagnóstica, incorporando um desenho de fase II em duas fases (desenho de Simon em duas fases). O estudo avaliará se a taxa de deteção e a sensibilidade do mUS para csPCa atingem um limiar pré-especificado que justificaria uma implementação mais ampla ou estudos comparativos futuros.

O desenho em duas fases permite uma interrupção antecipada por futilidade se os resultados intermédios indicarem que o desempenho diagnóstico do mUS é insuficiente. Se os objetivos de desempenho forem atingidos na Fase 1, o estudo prossegue para a Fase 2 para completar o tamanho da amostra planeado e fornecer estimativas mais precisas da acuidade diagnóstica.

População do Estudo Os participantes são homens com idades entre 45 e 75 anos com PCa localizado, inscritos em VA ou recém-diagnosticados e elegíveis para VA, que têm resultados de mpMRI negativos (PI-RADS ≤2) ou estáveis ao longo do tempo.

Os critérios de elegibilidade incluem características consistentes com doença de baixo risco ou de risco intermédio favorável, conforme determinado por resultados de biópsia anteriores, valores de PSA e estadiamento clínico.

Procedimentos do Estudo Todos os participantes serão submetidos a avaliação da próstata por mUS de acordo com um protocolo de imagem padronizado. A próstata será examinada sistematicamente e as lesões serão pontuadas utilizando o sistema de estratificação de risco PRI-MUS. Lesões com pontuação PRI-MUS ≥3 serão consideradas suspeitas e serão alvo de biópsia sob orientação de micro-ultrassom. Após a amostragem direcionada (quando aplicável), todos os participantes serão submetidos a biópsia sistemática da próstata (amostragem de 12 núcleos) durante a mesma sessão do procedimento. Os núcleos de biópsia direcionados e sistemáticos serão analisados por patologistas geniturinários experientes utilizando relatórios padronizados. A histopatologia servirá como padrão de referência para determinar a presença ou ausência de csPCa.

Definição de (csPCa) Cancro da próstata clinicamente significativo é definido como Grupo de Grau ≥2 (pontuação de Gleason ≥3+4) detetado em qualquer núcleo de biópsia (direcionado ou sistemático). Esta definição está alinhada com os limiares de risco contemporâneos da VA e destina-se a capturar doença que possa justificar intensificação do tratamento ou monitorização intensificada.

Desfechos

• As medidas de desfecho primárias incluem sensibilidade e especificidade do mUS para detetar csPCa (Grupo de Grau ≥2). A "positividade do teste" de mUS será definida com base nos limiares de pontuação PRI-MUS (PRI-MUS ≥3) e/ou na presença de uma lesão alvo no mUS.
• As medidas de desfecho secundárias incluem valor preditivo positivo (VPP), valor preditivo negativo (VPN) e acuidade diagnóstica global. A deteção incremental de csPCa atribuível ao mUS será avaliada descrevendo o csPCa detetado nos núcleos direcionados por mUS e comparando os padrões de deteção em relação aos achados da mpMRI (negativos vs estáveis) e a outros parâmetros clínicos.

A concordância entre a identificação de lesões pela mpMRI e pelo mUS será avaliada utilizando métricas de concordância apropriadas (por exemplo, kappa de Cohen) quando aplicável.

- Os desfechos de segurança incluirão eventos adversos relacionados com a biópsia, incluindo complicações infeciosas, retenção urinária, eventos hemorrágicos, dor e outros desfechos relacionados com o procedimento. Os eventos adversos serão recolhidos prospetivamente e categorizados de acordo com definições padronizadas, e as complicações clinicamente relevantes serão graduadas utilizando classificações de gravidade estabelecidas (por exemplo, Clavien-Dindo).

Considerações Estatísticas As métricas de acuidade diagnóstica (sensibilidade, especificidade, VPP, VPN) serão reportadas com intervalos de confiança. O desenho de fase II em duas fases do estudo fornece uma abordagem eficiente para determinar se o mUS demonstra desempenho diagnóstico adequado para a deteção de csPCa neste subgrupo clinicamente importante de homens com achados de mpMRI negativos ou estáveis. A análise intermédia será realizada após a conclusão do recrutamento da Fase 1 e dos desfechos histopatológicos, com progressão para a Fase 2 dependente do cumprimento do limiar de desempenho pré-definido.

Significado Clínico Este estudo aborda uma necessidade não satisfeita no percurso da VA: melhorar a deteção de csPCa em homens com mpMRI negativa ou estável que permanecem em risco de albergar doença de grau superior. Se o mUS demonstrar alta sensibilidade e VPN útil, pode apoiar uma melhor estratificação de risco, reduzir csPCa perdido e otimizar a decisão de biópsia. Os achados podem informar futuras estratégias de diagnóstico e o refinamento do percurso, incluindo como o mUS pode ser integrado com a mpMRI em contextos de VA e deteção precoce.