Eine Wirksamkeits- und Sicherheitsstudie von NTB003 bei Teilnehmern mit endokriner Orbitopathie (TED)

Einschlusskriterien:

• 1. Männliche oder weibliche Probanden im Alter von 18-75 Jahren, die eine Einwilligungserklärung unterzeichnet haben. 2. Körpergewicht zwischen 40 kg und 100 kg. 3. Klinische Diagnose einer endokrinen Orbitopathie (EO): Aktive endokrine Orbitopathie (EO): mindestens ein Auge mit einem CAS ≥ 3 und Proptosis ≥ 3 mm über der oberen Normgrenze in diesem Auge, und das erste Auftreten von EO-Augenzeichen/-symptomen (laut Probandenbericht oder Krankenakten) trat innerhalb von 1 Jahr vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments auf; Chronische endokrine Orbitopathie (EO): beidseitiger CAS < 3, und das erste Auftreten von EO-Augenzeichen/-symptomen (laut Probandenbericht oder Krankenakten) trat > 12 Monate vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments auf.

  4. Probanden, die bei Screening und Baseline klinisch als mäßig bis schwere EO gemäß der Klassifikation der European Group on Graves' Orbitopathy (EUGOGO) eingestuft wurden, typischerweise begleitet von Proptosis ≥ 3 mm über der oberen Normgrenze (Normbereich 12-16 mm). Zusätzlich sollten Probanden eines oder mehrere der folgenden Merkmale aufweisen: Lidretraktion ≥ 2 mm, mäßige oder schwere Beteiligung des Weichteilgewebes oder intermittierende/anhaltende Diplopie.

  5. Keine sofortige ophthalmochirurgische Intervention erforderlich und keine korrektive Operation oder Orbitabestrahlung während der Studie geplant.

  6. Euthyreot mit kontrollierter Grunderkrankung der Schilddrüse oder leichte Hypothyreose oder Hyperthyreose (definiert als Screening-Werte für freies Triiodthyronin [FT3] und freies Thyroxin [FT4] < 50% über oder unter den Normgrenzen).

  7. Probanden mit Kinderwunsch müssen sich einverstanden erklären, während des Versuchs und für mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis wirksame Verhütungsmittel zu verwenden. Akzeptable Methoden umfassen vollständige Enthaltsamkeit, Barrieremethoden (z.B. Kondom), Tubenligatur, Intrauterinpessar, hormonelle Kontrazeption (orale Kontrazeptiva, Injektionen, transdermales Pflaster, Vaginalring oder Implantat) oder Partner-Vasektomie.

  8. Weibliche Probanden mit Kinderwunsch müssen innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments einen negativen Schwangerschaftstest haben und dürfen nicht stillen.

Ausschlusskriterien:

• 1. Eine Verringerung von ≥2 Punkten im CAS-Wert oder eine Verringerung von ≥2 mm der Proptosis im Studienauge vom Screening-Bewertungszeitraum bis zum Studien-Baseline-Zeitraum.

  2. Innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening, Abnahme der bestkorrigierten Sehschärfe (BCVA) aufgrund einer EO-bedingten Optikusneuropathie, definiert als Verlust von zwei Visuszeilen, neu aufgetretener Gesichtsfelddefekt oder Farbsehstörung sekundär aufgrund einer Beteiligung des Sehnervs.

  3. Hornhautanomalien, die nach Meinung des Prüfers die Wirksamkeitsbewertungen beeinträchtigen könnten.

  4. Frühere oder geplante Orbitabestrahlung oder Augenoperation für EO, einschließlich Orbitadekompression, Schieloperation, Lidoperation oder ähnlicher Eingriffe.

  5. Anamnese einer klinisch signifikanten Hörstörung oder abnormale Reintonaudiometrie beim Screening.

  6. Anamnese einer entzündlichen Darmerkrankung oder klinisch vermutete entzündliche Darmerkrankung (z.B. ungeklärter Durchfall mit oder ohne Blut oder rektale Blutung plus Bauchschmerzen oder Krämpfe für >4 Wochen; endoskopischer oder bildgebender Nachweis von Enteritis/Kolitis ohne andere Erklärung).

  7. Vorherige Behandlung mit IGF-1 oder IGF-1R-bezogenen Wirkstoffen. 8. Schlecht eingestellter Diabetes beim Screening. 9. Schlecht eingestellte Hypertonie beim Screening. 10. AST oder ALT > 3×ULN; oder Serumkreatinin > 1,5×ULN; oder Thrombozytenzahl < 100 × 10^9/L; oder Neutrophilenzahl < 2,0 × 10^9/L beim Screening.

  11. Aktive Hepatitis, definiert als HBsAg positiv mit nachweisbarer HBV-DNA über der unteren Nachweisgrenze des lokalen Labors; oder HCV-Antikörper positiv.

  12. Anamnese einer HIV-Infektion oder positiver HIV-Antikörpertest. 13. Jede aktive oder vermutete bakterielle, virale oder Pilzinfektion (z.B. schwere Erkältung, virales Syndrom, grippeähnliche Erkrankung), die innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis eine intravenöse antimikrobielle Therapie erforderte.

  14. Erhalt oder geplanter Erhalt von Lebend- oder Lebend-attenuierten Impfstoffen während der Studie innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis.

  15. Verwendung von Selen, Biotin oder traditionellen chinesischen Therapien für EO (z.B. Triptolid-haltige Verbindungen, Epimedium, Polygonum cuspidatum, Lotus-Samenherz, Akupunktur usw.) innerhalb von 3 Wochen vor der ersten Dosis oder geplante Verwendung während der Studie; Kombinationsmultivitamine mit Selen und/oder Vitaminen sind erlaubt.

  16. Verwendung von oralen oder intravenösen systemischen Glukokortikoiden aus irgendeinem Grund innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis; oder topische ophthalmische Glukokortikoid-Augentropfen/-salben für EO innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis. Die Verwendung von topischen Glukokortikoiden für Nicht-EO-Indikationen (z.B. dermatologische Erkrankungen) vor oder während der Studie ist erlaubt.

  17. Verwendung von oralen oder intravenösen nichtsteroidalen Immunsuppressiva für EO (z.B. Mycophenolat-Mofetil, Ciclosporin, Methotrexat, Azathioprin usw.) innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis; oder topische ophthalmische nichtsteroidale Immunsuppressivum-Augentropfen für EO innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis.

  18. Periokuläre/orbitale Steroidinjektion innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis. 19. Behandlung mit Anti-CD20-Antikörpern, Interleukin-6-Antikörpern oder anderen biologischen Wirkstoffen für EO innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis.

  20. Behandlung mit Botulinumtoxin (oder anderen chemischen Denervierungsmitteln) für EO innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis.

  21. Teilnahme an einem anderen interventionellen klinischen Versuch innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis.

  22. Bekannte oder vermutete Allergie gegen das Prüfpräparat oder einen seiner Bestandteile oder frühere Anamnese einer Überempfindlichkeit gegen andere Antikörper-Medikamente.

  23. Jede frühere oder begleitende Erkrankung oder Zustand, der nach Einschätzung des Prüfers die Studiendurchführung beeinträchtigen oder die Auswertung der Studienergebnisse beeinflussen könnte (z.B. psychiatrische Störungen, kürzliche akute kardiovaskuläre oder zerebrovaskuläre Ereignisse, Anamnese einer behandelten oder unbehandelten Malignität innerhalb von 5 Jahren), oder jeder andere Zustand, den der Prüfer für ungeeignet für eine Teilnahme hält.