Studie zur MRT-gesteuerten personalisierten Chemoradiotherapie und Immuntherapie bei lokal fortgeschrittenem Plattenepithelkarzinom des Ösophagus. (FUTURE-3)

Einschlusskriterien:

• Vor Durchführung aller studienbezogenen Verfahren muss eine schriftliche Einwilligungserklärung eingeholt werden;
• Alter 18-80 Jahre;
• ECOG-Leistungsstatus-Score: 0-2 Punkte;
• Pathologisch bestätigtes Plattenepithelkarzinom des Ösophagus;
• Lokal fortgeschrittenes Stadium, nicht resektabel oder Ablehnung einer Operation, sowie Stadium IV mit ausschließlich extraregionaler Lymphknotenmetastasierung;
• Verträglichkeit einer kontrastmittelgestützten MRT;
• Erwartete Überlebenszeit > 3 Monate;

• Ausreichende Organfunktion; Probanden müssen folgende Laborwerte erfüllen:

  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 10⁹/L;
  • Thrombozytenzahl ≥ 100 × 10⁹/L.
  • Hämoglobin > 9 g/dL;
  • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × Obergrenze des Normalbereichs (ULN);
  • Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × ULN;
  • Serumkreatinin ≤ 1,5 × ULN und Kreatinin-Clearance (berechnet nach Cockcroft-Gault) ≥ 60 ml/min;
  • Gute Gerinnungsfunktion, definiert als International Normalized Ratio (INR) oder Prothrombinzeit (PT) ≤ 1,5-fache ULN;
  • Normale Schilddrüsenfunktion, definiert als TSH im Normbereich. Liegt der basale TSH-Wert außerhalb des Normbereichs, können auch Probanden mit normalem Gesamt-T3 (oder FT3) und FT4 eingeschlossen werden;
  • Herzenzymwerte liegen im Normbereich (einfache Laboranomalien, die vom Prüfer als klinisch nicht signifikant eingestuft werden, können ebenfalls eingeschlossen werden);
• Bei weiblichen Probanden im gebärfähigen Alter sollte innerhalb von 3 Tagen vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments (Tag 1, Zyklus 1) ein Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest durchgeführt werden, und das Ergebnis sollte negativ sein. Kann das Ergebnis des Urin-Schwangerschaftstests nicht als negativ bestätigt werden, ist ein Blut-Schwangerschaftstest erforderlich. Nicht gebärfähige Frauen sind definiert als solche, die seit mindestens 1 Jahr postmenopausal sind oder eine chirurgische Sterilisation oder Hysterektomie durchgeführt haben;
• Besteht ein Schwangerschaftsrisiko, müssen alle Probanden (unabhängig vom Geschlecht) während der gesamten Behandlungsdauer bis 120 Tage nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments (oder 180 Tage nach der letzten Chemotherapie) mit einer jährlichen Versagerrate von weniger als 1% verhüten.

Ausschlusskriterien:

• Kontrastmittel-MRT zeigt eine primäre Ösophagusläsion mit einer Dicke von weniger als 5 mm und einen Lymphknoten mit kurzem Durchmesser von weniger als 1 cm.
• Schweres Emphysem, interstitielle Lungenerkrankung oder COPD.
• Anamnese anderer maligner Tumore und Chemotherapie innerhalb der letzten 2 Jahre.
• Anamnese einer Thoraxbestrahlung.
• Eine aktive Autoimmunerkrankung, die innerhalb von 2 Jahren vor der ersten Dosis eine systemische Behandlung erforderte (z.B. Einsatz krankheitsmodifizierender Medikamente, Glukokortikoide oder Immunsuppressiva). Ersatztherapien (z.B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Glukokortikoide bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz) gelten nicht als systemische Behandlung.
• Derzeitige systemische Glukokortikoidtherapie (ausgenommen Nasensprays, inhalative oder andere topische Glukokortikoide) oder jede andere Form der immunsuppressiven Therapie innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis.

Hinweis: Physiologische Dosen von Glukokortikoiden (≤10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent) sind erlaubt.

• Bekannte allogene Organtransplantation (ausgenommen Hornhauttransplantation) oder allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation.
• Bekannte unerwünschte Reaktionen auf das Studienmedikament. 9) Personen mit Allergie gegen das Medikament oder Hilfsstoffe;
• Personen mit bekannter Anamnese einer Humanen Immundefizienz-Virus (HIV)-Infektion (d.h. HIV1/2-Antikörper positiv);

• Unbehandelte aktive Hepatitis B (definiert als HBsAg positiv mit einer nachgewiesenen HBV-DNA-Kopienzahl größer als die Obergrenze der Normalwerte im Labor ihres Studienzentrums); Hinweis: Hepatitis-B-Probanden, die folgende Kriterien erfüllen, können ebenfalls eingeschlossen werden:

  • HBV-Viruslast <1000 Kopien/ml (200 IE/ml) vor der ersten Dosis. Probanden sollten während der gesamten Studienchemotherapie eine anti-HBV-Therapie erhalten, um eine Virusreaktivierung zu vermeiden.
  • Für Probanden mit anti-HBc (+), HBsAg (-), anti-HBs (-) und HBV-Viruslast (-) ist keine prophylaktische anti-HBV-Behandlung erforderlich, aber eine engmaschige Überwachung auf Virusreaktivierung ist notwendig.
• Probanden mit aktiver HCV-Infektion (HCV-Antikörper positiv und HCV-RNA-Spiegel oberhalb der Nachweisgrenze);
• Probanden, die innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis (Zyklus 1, Tag 1) einen Lebendimpfstoff erhalten haben; Hinweis: Injizierbare inaktivierte Influenza-Impfstoffe für die saisonale Grippe sind innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis erlaubt; intranasale Lebendimpfstoffe gegen Influenza sind jedoch nicht erlaubt.
• Schwangere oder stillende Frauen;

• Vorliegen einer schwerwiegenden oder unkontrollierbaren systemischen Erkrankung, wie z.B.:

  • Signifikante und symptomatische Anomalien im Ruhe-EKG in Bezug auf Rhythmus, Leitung oder Morphologie, wie kompletter Linksschenkelblock, AV-Block zweiten oder höheren Grades, ventrikuläre Arrhythmien oder Vorhofflimmern;
  • Instabile Angina pectoris, kongestive Herzinsuffizienz oder chronische Herzinsuffizienz mit einer New York Heart Association (NYHA)-Klassifikation ≥2;
  • Jegliche arterielle Thrombose, Embolie oder Ischämie, die innerhalb von 6 Monaten vor Behandlungsbeginn aufgetreten ist, wie Myokardinfarkt, instabile Angina, zerebrovaskulärer Insult oder transitorische ischämische Attacke;
  • Schlecht kontrollierter Blutdruck (systolischer Blutdruck >140 mmHg, diastolischer Blutdruck >140 mmHg).
  • Anamnese einer nicht-infektiösen Pneumonie, die innerhalb eines Jahres vor der ersten Dosis eine Glukokortikoidtherapie erforderte, oder aktuell klinisch aktive interstitielle Lungenerkrankung;
  • Aktive Lungentuberkulose;
  • Aktive oder unkontrollierte Infektion, die eine systemische Behandlung erfordert;
  • Klinisch aktive Divertikulitis, abdominaler Abszess oder gastrointestinale Obstruktion;
  • Lebererkrankungen wie Zirrhose, dekompensierte Lebererkrankung oder akute oder chronische aktive Hepatitis;
  • Schlecht kontrollierter Diabetes (Nüchternblutzucker (FBG) > 10 mmol/L);
  • Urinanalyse zeigt ≥++ Proteinurie, und 24-Stunden-Urin-Proteinquantifizierung > 1,0 g;
  • Patienten mit psychischen Störungen, die nicht mit der Behandlung kooperieren können;
• Medizinische Anamnese oder Krankheitsnachweis, Behandlung oder abnorme Laborwerte, die die Studienergebnisse beeinträchtigen oder die vollständige Teilnahme der Probanden an der Studie verhindern könnten, oder andere Umstände, die vom Prüfer als ungeeignet für die Einschließung erachtet werden.