Studie personalizované chemoradioterapie a imunoterapie s MRI navigací pro omezeně pokročilý dlaždicobuněčný karcinom jícnu. (FUTURE-3)

Kritéria pro zařazení:

• Písemný informovaný souhlas musí být získán před provedením jakýchkoli postupů souvisejících se studií;
• Věk 18–80 let;
• Skóre výkonnostního stavu ECOG: 0–2 body;
• Patologicky potvrzený spinocelulární karcinom jícnu;
• Lokálně pokročilé stadium, neoperabilní nebo odmítnutí chirurgického zákroku a stadium IV pouze s mimoregionálním metastazováním do lymfatických uzlin;
• Tolerance kontrastní magnetické rezonance (MRI);
• Očekávaná délka přežití > 3 měsíce;

• Dostatečná funkce orgánů; subjekty musí splňovat následující laboratorní kritéria:

  • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/l;
  • Počet trombocytů ≥ 100 × 10⁹/l;
  • Hemoglobin > 9 g/dl;
  • Celkový bilirubin ≤ 1,5 × horní hranice normálu (ULN);
  • Aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 2,5 × ULN;
  • Sérový kreatinin ≤ 1,5 × ULN a clearance kreatininu (vypočtená pomocí Cockcroft-Gaultova vzorce) ≥ 60 ml/min;
  • Dobrá funkce srážení krve, definovaná jako mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo protrombinový čas (PT) ≤ 1,5násobek ULN;
  • Normální funkce štítné žlázy, definovaná jako TSH v normálním rozmezí. Pokud je bazální TSH mimo normální rozmezí, mohou být zařazeni také subjekty s normálním celkovým T3 (nebo FT3) a FT4;
  • Hladiny srdečních enzymů jsou v normálním rozmezí (jednoduché laboratorní abnormality, které vyšetřující lékař považuje za klinicky nevýznamné, mohou být také zařazeny);
• U žen v reprodukčním věku by měl být proveden test moči nebo séra na těhotenství do 3 dnů před prvním podáním studijního léčiva (1. den cyklu 1) a výsledek by měl být negativní. Pokud nelze výsledek těhotenského testu moči potvrdit jako negativní, je vyžadován krevní těhotenský test. Ženy mimo reprodukční věk jsou definovány jako ty, které jsou po menopauze alespoň 1 rok nebo které podstoupily chirurgickou sterilizaci nebo hysterektomii;
• Pokud existuje riziko těhotenství, všichni subjekty (bez ohledu na pohlaví) musí používat antikoncepci s roční mírou selhání nižší než 1 % po celou dobu léčby až do 120 dnů po posledním podání studijního léčiva (nebo 180 dnů po posledním podání chemoterapie).

Kritéria pro vyloučení:

• Kontrastní MRI ukazuje tloušťku primárního ložiska v jícnu menší než 5 mm a krátký průměr lymfatické uzliny menší než 1 cm.
• Těžký emfyzém, intersticiální plicní onemocnění nebo CHOPN.
• Anamnéza jiných maligních nádorů a chemoterapie v posledních 2 letech.
• Anamnéza radioterapie hrudníku.
• Aktivní autoimunitní onemocnění vyžadující systémovou léčbu (např. užívání chorobu modifikujících léků, glukokortikoidů nebo imunosupresiv) do 2 let před první dávkou. Náhradní terapie (např. tyroxin, inzulin nebo fyziologické glukokortikoidy pro adrenální nebo hypofyzární nedostatečnost) nejsou považovány za systémovou léčbu.
• Aktuální systémová léčba glukokortikoidy (s výjimkou nosních sprejů, inhalačních nebo jiných forem lokálních glukokortikoidů) nebo jakákoli jiná forma imunosupresivní léčby do 7 dnů před první dávkou.

Poznámka: Fyziologické dávky glukokortikoidů (≤10 mg/den prednisonu nebo ekvivalent) jsou povoleny.

• Známá transplantace alogenního orgánu (s výjimkou transplantace rohovky) nebo alogenní transplantace hematopoetických kmenových buněk.
• Známé nežádoucí reakce na studijní léčivo. 9) Osoby alergické na léčivo nebo pomocné látky;
• Osoby se známou anamnézou infekce virem lidské imunodeficience (HIV) (tj. pozitivní na protilátky HIV1/2);

• Neléčená aktivní hepatitida B (definovaná jako pozitivní HBsAg se zjištěným počtem kopií HBV-DNA vyšším než horní hranice normálních hodnot v laboratoři jejich výzkumného centra); Poznámka: Subjekty s hepatitidou B splňující následující kritéria mohou být také zařazeny:

  • Virová nálož HBV <1000 kopií/ml (200 IU/ml) před první dávkou. Subjekty by měly během celé studie chemoterapie dostávat anti-HBV terapii, aby se zabránilo reaktivaci viru.
  • U subjektů s anti-HBc (+), HBsAg (-), anti-HBs (-) a HBV virovou náloží (-) není vyžadována profylaktická anti-HBV léčba, ale je nutné pečlivé sledování reaktivace viru.
• Subjekty s aktivní infekcí HCV (pozitivní protilátky HCV a hladina HCV-RNA nad detekčním limitem);
• Subjekty, které obdržely živou vakcínu do 30 dnů před první dávkou (cyklus 1, den 1); Poznámka: Injekční inaktivované vakcíny proti sezónní chřipce jsou povoleny do 30 dnů před první dávkou; intranazální živé atenuované vakcíny proti chřipce však nejsou povoleny.
• Těhotné nebo kojící ženy;

• Přítomnost jakéhokoli závažného nebo nekontrolovatelného systémového onemocnění, jako jsou:

  • Významné a symptomatické abnormality rytmu, vedení nebo morfologie na klidovém elektrokardiogramu, jako je úplný blok levého raménka Tawarova, atrioventrikulární blok druhého nebo vyššího stupně, komorové arytmie nebo fibrilace síní;
  • Nestabilní angina pectoris, městnavé srdeční selhání nebo chronické srdeční selhání s klasifikací New York Heart Association (NYHA) ≥2;
  • Jakákoli arteriální trombóza, embolie nebo ischemie, která se vyskytla do 6 měsíců před zařazením do léčby, jako je infarkt myokardu, nestabilní angina pectoris, cévní mozková příhoda nebo přechodný ischemický záchvat;
  • Špatně kontrolovaný krevní tlak (systolický tlak >140 mmHg, diastolický tlak >140 mmHg).
  • Anamnéza neinfekční pneumonie vyžadující léčbu glukokortikoidy do jednoho roku před první dávkou nebo aktuálně klinicky aktivní intersticiální plicní onemocnění;
  • Aktivní plicní tuberkulóza;
  • Aktivní nebo nekontrolovaná infekce vyžadující systémovou léčbu;
  • Klinicky aktivní divertikulitida, absces břišní dutiny nebo gastrointestinální obstrukce;
  • Onemocnění jater, jako je cirhóza, dekompenzované onemocnění jater nebo akutní nebo chronická aktivní hepatitida;
  • Špatně kontrolovaný diabetes (hladina glukózy nalačno (FBG) > 10 mmol/l);
  • Analýza moči ukazuje ≥++ proteinurii a 24hodinová kvantifikace bílkovin v moči > 1,0 g;
  • Pacienti s duševními poruchami, kteří nemohou spolupracovat na léčbě;
• Anamnéza nebo důkazy onemocnění, léčby nebo abnormálních laboratorních hodnot, které mohou ovlivnit výsledky studie nebo zabránit úplné účasti subjektů ve studii, nebo jiné okolnosti, které vyšetřující lékař považuje za nevhodné pro zařazení.