Estudo de Quimiorradioterapia Personalizada Guiada por Ressonância Magnética e Imunoterapia para Carcinoma de Células Escamosas do Esófago Avançado Limitado. (FUTURE-3)

Critérios de Inclusão:

• Obter consentimento informado por escrito antes da implementação de quaisquer procedimentos relacionados com o ensaio;
• Idade 18-80 anos;
• Pontuação do estado de performance ECOG: 0-2 pontos;
• Carcinoma de células escamosas do esófago confirmado patologicamente;
• Estadio localmente avançado, inoperável ou que recusa cirurgia, e estadio IV com apenas metástase linfática extra-regional;
• Tolerância à ressonância magnética com contraste;
• Sobrevivência esperada > 3 meses;

• Função orgânica adequada; os sujeitos devem cumprir os seguintes critérios laboratoriais:

  • Contagem absoluta de neutrófilos (CAN) ≥ 1,5 x 10⁹/L;
  • Contagem de plaquetas ≥ 100 × 10⁹/L;
  • Hemoglobina > 9 g/dL;
  • Bilirrubina total ≤ 1,5 × Limite Superior do Normal (LSN);
  • Aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × LSN;
  • Creatinina sérica ≤ 1,5 × LSN e depuração da creatinina (calculada usando a fórmula de Cockcroft-Gault) ≥ 60 ml/min;
  • Boa função de coagulação, definida como Razão Normalizada Internacional (RNI) ou Tempo de Protrombina (TP) ≤ 1,5 vezes o LSN;
  • Função tiroideia normal, definida como TSH dentro do intervalo normal. Se o TSH basal estiver fora do intervalo normal, sujeitos com T3 total (ou FT3) e FT4 normais também podem ser incluídos;
  • Níveis de enzimas cardíacas dentro do intervalo normal (anomalias laboratoriais simples consideradas clinicamente insignificantes pelo investigador também podem ser incluídas);
• Para sujeitos do sexo feminino em idade reprodutiva, deve ser realizado um teste de gravidez na urina ou no soro dentro de 3 dias antes da primeira administração do medicamento do estudo (dia 1 do ciclo 1), e o resultado deve ser negativo. Se o resultado do teste de gravidez na urina não puder ser confirmado como negativo, é necessário um teste de gravidez no sangue. Mulheres não em idade reprodutiva são definidas como aquelas que estão na menopausa há pelo menos 1 ano, ou que foram submetidas a esterilização cirúrgica ou histerectomia;
• Se houver risco de gravidez, todos os sujeitos (independentemente do género) devem usar contraceção com uma taxa de falha anual inferior a 1% durante todo o período de tratamento até 120 dias após a última administração do medicamento do estudo (ou 180 dias após a última administração de quimioterapia).

Critérios de Exclusão:

• Ressonância magnética com contraste mostrando uma espessura da lesão esofágica primária inferior a 5 mm e um linfonodo de diâmetro curto inferior a 1 cm.
• Enfisema grave, doença pulmonar intersticial ou DPOC.
• Histórico de outros tumores malignos e quimioterapia nos últimos 2 anos.
• Histórico de radioterapia torácica.
• Uma doença autoimune ativa que requer tratamento sistémico (por exemplo, uso de medicamentos modificadores da doença, glucocorticoides ou imunossupressores) nos 2 anos anteriores à primeira dose. Terapias de substituição (por exemplo, tiroxina, insulina ou glucocorticoides fisiológicos para insuficiência adrenal ou pituitária) não são consideradas tratamento sistémico.
• Atualmente a receber terapia sistémica com glucocorticoides (excluindo sprays nasais, inalados ou outras vias de glucocorticoides tópicos) ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora dentro de 7 dias antes da primeira dose.

Nota: Doses fisiológicas de glucocorticoides (≤10 mg/dia de prednisona ou equivalente) são permitidas.

• Transplante alogénico de órgãos conhecido (excluindo transplante de córnea) ou transplante alogénico de células estaminais hematopoiéticas.
• Reações adversas conhecidas ao medicamento do estudo. 9) Indivíduos alérgicos ao medicamento ou excipientes;
• Indivíduos com um histórico conhecido de infeção pelo vírus da imunodeficiência humana (VIH) (ou seja, anticorpo VIH1/2 positivo);

• Hepatite B ativa não tratada (definida como HBsAg positivo com um número de cópias de ADN-VHB detetado superior ao limite superior dos valores normais no laboratório do seu centro de investigação); Nota: Sujeitos com hepatite B que cumpram os seguintes critérios também podem ser incluídos:

  • Carga viral do VHB <1000 cópias/ml (200 UI/ml) antes da primeira dose. Os sujeitos devem receber terapia anti-VHB durante todo o tratamento de quimioterapia do estudo para evitar reativação viral.
  • Para sujeitos com anti-HBc (+), HBsAg (-), anti-HBs (-) e carga viral do VHB (-), não é necessário tratamento profilático anti-VHB, mas é necessário monitorização próxima para reativação viral.
• Sujeitos com infeção ativa por VHC (anticorpo VHC positivo e nível de ARN-VHC acima do limite de deteção);
• Sujeitos que receberam uma vacina viva dentro de 30 dias antes da primeira dose (ciclo 1, dia 1); Nota: Vacinas inativadas injectáveis para a gripe sazonal são permitidas dentro de 30 dias antes da primeira dose; no entanto, vacinas vivas atenuadas intranasais para a gripe não são permitidas.
• Mulheres grávidas ou a amamentar;

• Presença de qualquer doença sistémica grave ou incontrolável, como:

  • Anomalias significativas e sintomáticas no ritmo, condução ou morfologia no eletrocardiograma de repouso, como bloqueio completo de ramo esquerdo, bloqueio cardíaco de segundo grau ou superior, arritmias ventriculares ou fibrilhação auricular;
  • Angina instável, insuficiência cardíaca congestiva ou insuficiência cardíaca crónica com classificação da New York Heart Association (NYHA) ≥2;
  • Qualquer trombose arterial, embolia ou isquemia que tenha ocorrido dentro de 6 meses antes da inclusão no tratamento, como enfarte do miocárdio, angina instável, acidente vascular cerebral ou ataque isquémico transitório;
  • Pressão arterial mal controlada (pressão arterial sistólica >140 mmHg, pressão arterial diastólica >140 mmHg).
  • Histórico de pneumonia não infecciosa que requer terapia com glucocorticoides dentro de um ano antes da primeira dose, ou doença pulmonar intersticial clinicamente ativa atual;
  • Tuberculose pulmonar ativa;
  • Infeção ativa ou incontrolada que requer tratamento sistémico;
  • Diverticulite clinicamente ativa, abcesso abdominal ou obstrução gastrointestinal;
  • Doença hepática como cirrose, doença hepática descompensada ou hepatite ativa aguda ou crónica;
  • Diabetes mal controlada (glicemia em jejum (GJ) > 10 mmol/L);
  • Análise de urina mostrando ≥++ proteinúria, e quantificação de proteína na urina de 24 horas > 1,0 g;
  • Pacientes com perturbações mentais que não podem cooperar com o tratamento;
• Historial médico ou evidência de doença, tratamento ou valores de testes laboratoriais anormais que possam interferir com os resultados do ensaio ou impedir a participação total dos sujeitos no estudo, ou outras circunstâncias consideradas inadequadas para inclusão pelo investigador.