BC3195 in Kombination mit Pembrolizumab bei Teilnehmern mit lokal fortgeschrittenen oder metastasierten soliden Tumoren

Einschlusskriterien:

1. Schriftliche Einwilligung nach Aufklärung (Einverständniserklärung) geben.
2. Mindestens 18 Jahre alt zum Zeitpunkt der Unterschrift der Einverständniserklärung.
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)-Leistungsstatus-Score von 0 oder 1 innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
4. Lebenserwartung von ≥ 3 Monaten laut Einschätzung des Prüfarztes.
5. Teilnehmer im Dosis-Eskalationsteil müssen folgende Kriterien erfüllen: Histologisch oder zytologisch bestätigter fortgeschrittener/metastasierter solider Tumor durch Pathologiebericht und haben alle bekannten Behandlungen mit klinischem Nutzen erhalten oder waren dafür unverträglich, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: NSCLC, BC, HNSCC, ESCC, EMC, UC, CRC, OC und Prostatakrebs. Der Sponsor oder sein Beauftragter muss die Eignung für andere Malignome als die oben genannten genehmigen.

6. Teilnehmer im Dosis-Expansionsteil müssen eines der folgenden Kriterien erfüllen:

   1. Für NSCLC (Kohorte 1):

      Teilnehmer haben einen pathologisch dokumentierten NSCLC im Stadium IIIB, IIIC oder Stadium IV ohne behandelbare genomische Alterationen (AGA) basierend auf der American Joint Committee on Cancer, Eighth Edition (Teilnehmer müssen dokumentierte negative Testergebnisse für EGFR- und ALK-genomische Alterationen haben und keine bekannten genomischen Alterationen in ROS1, NTRK, BRAF, MET Exon 14 Skipping oder RET aufweisen) und eines der folgenden Kriterien erfüllen:

      1. Lokal fortgeschrittene oder metastasierte NSCLC-Teilnehmer, die nach mindestens einer vorherigen Therapielinie einschließlich platinbasierter Chemotherapie in Kombination mit oder ohne Anti-PD(L)1-Antikörper rezidiviert oder refraktär sind; ODER
      2. Lokal fortgeschrittene oder metastasierte NSCLC-Teilnehmer, die nach mindestens zwei vorherigen Therapielinien einschließlich Anti-PD(L)1-Antikörper und platinbasierter Chemotherapie sequenziell rezidiviert oder refraktär sind.

   2. Für TNBC (Kohorte 2):

      Teilnehmer haben einen histologisch oder zytologisch bestätigten TNBC gemäß ASCO/CAP-Kriterien basierend auf der zuletzt analysierten Biopsie oder anderem pathologischen Probenmaterial und erfüllen folgende Kriterien: Rezidiv oder Refraktärität gegenüber 2 oder mehr vorherigen systemischen Regimen für nicht resektable, lokal fortgeschrittene oder metastasierte Erkrankung (-Eine vorherige Therapie könnte im (neo)adjuvanten Setting erfolgt sein, sofern das Fortschreiten während der Behandlung oder innerhalb von 12 Monaten nach Behandlungsabbruch auftrat; -Taxan(e) in irgendeinem Setting erhalten).

   3. Für HNSCC (Kohorte 3):

      Teilnehmer haben einen histologisch oder zytologisch bestätigten lokal fortgeschrittenen oder metastasierten HNSCC und erfüllen eines der folgenden Kriterien:

      1. Rezidiv oder Refraktärität gegenüber mindestens einer vorherigen Therapielinie einschließlich platinbasierter Chemotherapie mit Cetuximab oder platinbasierter Chemotherapie mit oder ohne Anti-PD(L)1-Antikörper. ODER
      2. Krankheitsfortschritt während oder nach mindestens zwei vorherigen Therapielinien einschließlich Anti-PD(L)1-Antikörper und platinbasierter Chemotherapie sequenziell.

   4. Für andere solide Tumore (Kohorte 4):

      Teilnehmer mit anderen soliden Tumoren und erfüllen folgende Kriterien:

      1. Histologisch oder zytologisch bestätigte lokal fortgeschrittene oder metastasierte solide Tumore (z.B. ESCC, EMC, UC, CRC, OC, Prostatakrebs oder Tumore mit beobachtetem Wirksamkeitssignal während des Dosis-Eskalationsteils).
      2. Teilnehmer, die refraktär gegenüber oder unverträglich für bestehende Therapie(n) mit bekanntem klinischem Nutzen für ihren Zustand sind.
7. Teilnehmer mit mindestens einer messbaren Läsion gemäß RECIST v1.1, bewertet durch den lokalen Prüfarzt/Radiologen.
8. Teilnehmer mit ausreichender Organfunktion.
9. Einverständnis, zuvor archiviertes Tumorgewebeprobenmaterial oder eine neu entnommene Biopsie einer zuvor nicht bestrahlten Tumorfäsion (optional für den Dosis-Eskalationsteil) bereitzustellen. Formalin-fixierte, paraffin-eingebettete (FFPE) Gewebeblöcke sind gegenüber Objektträgern zu bevorzugen. Neu entnommene Biopsien sind gegenüber archiviertem Gewebe zu bevorzugen. Details zur Tumorgewebesammlung finden sich im Laborhandbuch.
10. Männer und Frauen mit Kinderwunschpotenzial müssen der Verwendung wirksamer Verhütungsmittel (z.B. orale Kontrazeptiva, Intrauterinpessare, Enthaltsamkeit oder Barrieremethoden kombiniert mit Spermiziden) von der Unterschrift der Einverständniserklärung bis 6 Monate nach der letzten Dosis zustimmen. Frauen mit Kinderwunschpotenzial schließen prämenopausale Frauen und solche ein, die seit 2 Jahren postmenopausal sind.

Ausschlusskriterien:

1. Hat innerhalb von 5 Halbwertszeiten oder 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung (je nachdem, was kürzer ist) eine vorherige systemische Antikrebstherapie, einschließlich Prüfpräparate, erhalten. Hat innerhalb von 7 Tagen vor Studienbehandlung traditionelle chinesische Medizin erhalten.
2. Teilnehmer, die innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung einen größeren chirurgischen Eingriff (definiert als mit Vollnarkose und >24-stündigem stationären Aufenthalt) erhalten haben. Der Teilnehmer muss sich vor Beginn der Studienbehandlung ausreichend von Komplikationen des Eingriffs erholt haben.

3. Hat innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung eine Strahlentherapie erhalten oder hat eine Vorgeschichte von Strahlenpneumonitis.

   Hinweis: Teilnehmer müssen von allen strahlenbedingten Toxizitäten genesen sein und benötigen keine Kortikosteroide. Eine 1-wöchige Auswaschphase ist für palliative Bestrahlung (≤2 Wochen Strahlentherapie) bei nicht-ZNS-Erkrankungen erlaubt.

4. Hat eine allogene Gewebe-/Organtransplantation erhalten.
5. Hat eine Diagnose von Immundefizienz oder erhält eine chronische systemische Steroidtherapie (in Dosierungen über 10 mg täglich Prednisolon-Äquivalent) oder eine andere Form immunsuppressiver Therapie innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
6. Hat bekannte aktive ZNS-Metastasen und/oder karzinomatöse Meningitis. Teilnehmer mit zuvor behandelten Hirnmetastasen können teilnehmen, sofern sie radiologisch stabil (d.h. ohne Hinweis auf Progression) für mindestens 4 Wochen sind, bestätigt durch wiederholte Bildgebung während des Studien-Screenings, klinisch stabil sind und mindestens 14 Tage vor der ersten Dosis der Studienbehandlung keine Steroidbehandlung benötigten.
7. Hat klinisch unkontrollierten Perikarderguss, Pleuraerguss oder Aszites beim Screening.
8. Hat eine Vorgeschichte von (nicht-infektiöser) Pneumonitis/interstitieller Lungenerkrankung, die Steroide erforderte, oder hat aktuelle Pneumonitis/interstitielle Lungenerkrankung.
9. Aktive Virusinfektion, die während des Screeningzeitraums eine systemische Therapie erfordert.
10. Hypertonie, die medikamentös nicht gut eingestellt werden kann. Nicht gut eingestellt ist definiert als systolischer Blutdruck >150 mmHg oder diastolischer Blutdruck >95 mmHg (Anpassung der blutdrucksenkenden Medikation vor Studienbeginn ist erlaubt, aber der Mittelwert der letzten drei aufeinanderfolgenden Blutdruckmessungen vor Studieneintritt muss ≤150/95 mmHg sein [mit mindestens 2-minütigem Abstand zwischen jeder Messung]).
11. Kardiovaskuläre Erkrankung von klinischer Bedeutung: Einschließlich New York Heart Association [NYHA] Klasse II-IV, kongestive Herzinsuffizienz, Herzblock zweiten Grades oder höher, Myokardinfarkt innerhalb der letzten 3 Monate, instabile Arrhythmie oder instabile Angina, ausgeprägte QT-Intervall-Verlängerung (12-Kanal-EKG zeigt korrigiertes QTc-Intervall >480 ms), zerebraler Infarkt innerhalb von 3 Monaten oder PTCA oder CABG innerhalb von 6 Monaten erhalten.
12. Teilnehmer mit aktiven oder chronischen Hornhautstörungen, mit anderen aktiven Augenerkrankungen, die eine laufende Therapie erfordern, oder mit jeder klinisch signifikanten Hornhauterkrankung, die eine angemessene Überwachung einer medikamenteninduzierten Keratopathie verhindert.
13. Teilnehmer mit jeder aktiven Infektion, die nach Einschätzung der Prüfärzte eine systemische Antiinfektiva-Therapie erfordert.

14. Hat ein bekanntes zusätzliches Malignom, das fortschreitet oder innerhalb der letzten 3 Jahre eine aktive Behandlung erforderte.

    Hinweis: Teilnehmer mit Basalzellkarzinom der Haut, Plattenepithelkarzinom der Haut oder Carcinoma in situ, mit Ausnahme von Carcinoma in situ der Blase, die eine potenziell kurative Therapie erhalten haben, sind nicht ausgeschlossen. Teilnehmer mit niedrigrisikigem frühem Prostatakrebs (T1-T2a, Gleason-Score ≤6 und PSA <10 ng/mL), die entweder mit kurativer Intention behandelt wurden oder unbehandelt in aktiver Überwachung mit stabiler Erkrankung sind, sind nicht ausgeschlossen.

15. Periphere Neuropathie Grad 2 oder höher. Andere Toxizitäten durch vorherige Antitumortherapie haben sich nicht auf ≤ Grad 1 (gemäß CTCAE 5.0) erholt (außer Alopezie, Pigmentierung und andere Ereignisse, die vom Prüfarzt als tolerierbar eingestuft werden) oder das in den Einschluss-/Ausschlusskriterien dieser Studie spezifizierte Niveau.

    Hinweis: Teilnehmer mit endokrin-bedingten unerwünschten Ereignissen Grad ≥2, die eine Behandlung oder Hormonersatztherapie erfordern, können geeignet sein.

16. Hat eine vorherige Immuntherapie erhalten und wurde aufgrund einer Grad-3- oder höhergradigen irAE (außer endokrinen Störungen, die mit Ersatztherapie behandelt werden können) von dieser Behandlung abgesetzt oder aufgrund von Grad-2-Myokarditis oder wiederkehrender Grad-2-Pneumonitis abgesetzt.
17. Bekannte schwere Überempfindlichkeit oder verzögerte Überempfindlichkeit (≥Grad 3) gegenüber derselben Klasse und/oder Komponenten von BC3195 oder Pembrolizumab.
18. Teilnehmer, die starke CYP3A4-Hemmer oder starke CYP3A4-Induktoren innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung erhalten haben (siehe Anhang 7 für eine Liste starker CYP3A4-Hemmer und -Induktoren).
19. Hat innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis der Studienintervention einen Lebendimpfstoff oder attenuierten Lebendimpfstoff erhalten oder plant, während des Screenings einen Lebend- oder attenuierten Lebendimpfstoff zu erhalten. Die Verabreichung von Totimpfstoffen ist erlaubt.
20. Hat eine Vorgeschichte oder aktuelle Evidenz jeglicher Erkrankung, Therapie, Laboranomalie oder anderer Umstände, die die Studienergebnisse verfälschen oder die Teilnahme des Teilnehmers für die gesamte Studiendauer beeinträchtigen könnten, sodass eine Teilnahme nach Meinung des behandelnden Prüfarztes nicht im besten Interesse des Teilnehmers ist.
21. Schwanger oder stillend oder plant eine Schwangerschaft; positiver Schwangerschaftsbluttest innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
22. Teilnehmer mit schlechter Compliance, die nicht bereit oder in der Lage sind, die Studienverfahren zu befolgen.
23. Hat eine Strahlentherapie der Lunge mit >30 Gy innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis der Studienbehandlung für Teilnehmer mit NSCLC erhalten.