BC3195 в комбинации с пембролизумабом у участников с локально распространенными или метастатическими солидными опухолями

Критерии включения:

1. Предоставить письменное информированное согласие.
2. Возраст не менее 18 лет на момент подписания ИДС.
3. Оценка статуса работоспособности по шкале Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1 в течение 7 дней до введения первой дозы исследуемого препарата.
4. Ожидаемая продолжительность жизни ≥ 3 месяцев по оценке исследователя.
5. Участники фазы наращивания дозы должны соответствовать следующим критериям: гистологически или цитологически подтвержденный распространенный/метастатический солидный опухолевый процесс по данным патологического отчета, а также получение или непереносимость всех известных методов лечения, обеспечивающих клиническую пользу, включая, но не ограничиваясь: НМРЛ, РМЖ, ПГРК, ППП, ЭМК, УРП, КРР, РЯ и рак предстательной железы. Спонсор или уполномоченное лицо должны одобрить включение при других злокачественных новообразованиях, кроме указанных выше.

6. Участники фазы расширения дозы должны соответствовать одному из следующих критериев:

   1. Для НМРЛ (когорта 1):

      Участники с патологически документированным НМРЛ стадии IIIB, IIIC или IV без действенных геномных изменений (ДГИ) на основании классификации Американского объединенного комитета по раку, восьмое издание (участники должны иметь задокументированные отрицательные результаты тестов на геномные изменения EGFR и ALK, а также не иметь известных геномных изменений в ROS1, NTRK, BRAF, пропуске экзона 14 MET или RET) и соответствовать одному из следующих критериев:

      1. Участники с местно-распространенным или метастатическим НМРЛ, рецидивировавшим или рефрактерным к как минимум одной предшествующей линии терапии, включая химиотерапию на основе платины в комбинации с анти-PD(L)1 антителом или без него; ИЛИ
      2. Участники с местно-распространенным или метастатическим НМРЛ, рецидивировавшим или рефрактерным к как минимум двум предшествующим линиям терапии, включая последовательное применение анти-PD(L)1 антитела и химиотерапии на основе платины.

   2. Для ТНРМЖ (когорта 2):

      Участники с гистологически или цитологически подтвержденным ТНРМЖ по критериям ASCO/CAP на основании последнего проанализированного биоптата или другого патологического образца и соответствующие следующим критериям: рецидив или рефрактерность к двум или более предшествующим системным режимам терапии по поводу нерезектабельного, местно-распространенного или метастатического заболевания (-Для предшествующей терапии, одна может быть в (нео)адъювантном режиме при условии, что прогрессирование произошло во время лечения или в течение 12 месяцев после прекращения лечения; -Получение таксанов в любом режиме).

   3. Для ПГРК (когорта 3):

      Участники с гистологически или цитологически подтвержденным местно-распространенным или метастатическим ПГРК и соответствующие одному из следующих критериев:

      1. Рецидив или рефрактерность к как минимум одной предшествующей линии терапии, включая химиотерапию на основе платины с цетуксимабом или химиотерапию на основе платины с анти-PD(L)1 антителом или без него. ИЛИ
      2. Прогрессирование заболевания во время или после как минимум двух предшествующих линий терапии, включая последовательное применение анти-PD(L)1 антитела и химиотерапии на основе платины.

   4. Для других солидных опухолей (когорта 4):

      Участники с другими солидными опухолями и соответствующие следующим критериям:

      1. Гистологически или цитологически подтвержденные местно-распространенные или метастатические солидные опухоли (например, ППП, ЭМК, УРП, КРР, РЯ, рак предстательной железы или опухоли с наблюдаемым сигналом эффективности в фазе наращивания дозы).
      2. Участники, рефрактерные к существующей терапии(ям), известной(ым) как обеспечивающая(ие) клиническую пользу при их состоянии, или с непереносимостью такой терапии.
7. Участники с как минимум одним измеримым очагом согласно RECIST v1.1 по оценке локального исследователя/радиолога.
8. Участники с адекватной функцией органов.
9. Согласие на предоставление ранее заархивированных образцов опухолевой ткани или вновь полученной биопсии ранее необлученного опухолевого очага (опционально для фазы наращивания дозы). Предпочтительны блоки ткани, фиксированные формалином и залитые в парафин (ФФПЭ), по сравнению со стеклами. Вновь полученные биопсии предпочтительнее архивной ткани. Подробности, касающиеся сбора опухолевой ткани, можно найти в Лабораторном руководстве.
10. Мужчины и женщины детородного возраста должны согласиться на использование эффективной контрацепции (например, оральные контрацептивы, внутриматочные спирали, воздержание или барьерные контрацептивы в сочетании со спермицидами) с момента подписания ИДС до 6 месяцев после введения последней дозы. К женщинам детородного возраста относятся женщины в пременопаузе и женщины в течение 2 лет после менопаузы.

Критерии исключения:

1. Получение предшествующего системного противоопухолевого лечения, включая исследуемые препараты, в течение 5 периодов полувыведения или 4 недель до введения первой дозы исследуемого препарата (в зависимости от того, что короче). Получение традиционной китайской медицины в течение 7 дней до начала исследуемого лечения.
2. Участники, перенесшие большую операцию (определяемую как требующую общей анестезии и госпитализации пациента >24 часа) в течение 4 недель до введения первой дозы исследуемого препарата. Участник должен полностью восстановиться от осложнений вмешательства до начала исследуемого лечения.

3. Получение предшествующей лучевой терапии в течение 2 недель до начала исследуемого лечения или наличие в анамнезе радиационного пневмонита.

   Примечание: Участники должны восстановиться от всех токсических эффектов, связанных с облучением, и не требовать приема кортикостероидов. Для паллиативного облучения (≤2 недели лучевой терапии) вне ЦНС допускается период вымывания в 1 неделю.

4. Наличие в анамнезе аллогенной трансплантации ткани/твердого органа.
5. Диагностированный иммунодефицит или получение хронической системной стероидной терапии (в дозе, превышающей 10 мг в сутки в пересчете на преднизолон) или любой другой формы иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до введения первой дозы исследуемого препарата.
6. Известные активные метастазы в ЦНС и/или карциноматозный менингит. Участники с ранее леченными метастазами в головной мозг могут участвовать при условии их рентгенологической стабильности (т.е. без признаков прогрессирования) в течение как минимум 4 недель, подтвержденной повторной визуализацией во время скрининга исследования, клинической стабильности и отсутствия необходимости в лечении стероидами в течение как минимум 14 дней до введения первой дозы исследуемого препарата.
7. Клинически неконтролируемый перикардиальный выпот, плевральный выпот или асцит при скрининге.
8. Наличие в анамнезе (неинфекционного) пневмонита/интерстициального заболевания легких, потребовавшего назначения стероидов, или наличие текущего пневмонита/интерстициального заболевания легких.
9. Активная вирусная инфекция, требующая системной терапии в период скрининга.
10. Артериальная гипертензия, которая не может быть хорошо контролируема медикаментозным лечением. Плохо контролируемой считается систолическое артериальное давление >150 мм рт.ст. или диастолическое артериальное давление >95 мм рт.ст. (допускается коррекция гипотензивной терапии до начала исследования, но среднее значение трех последних последовательных измерений артериального давления до включения в исследование должно быть ≤150/95 мм рт.ст. [с интервалом не менее 2 минут между каждым измерением]).
11. Клинически значимое сердечно-сосудистое заболевание: включая функциональный класс II-IV по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации [NYHA], застойную сердечную недостаточность, атриовентрикулярную блокаду второй степени или выше, инфаркт миокарда в течение последних 3 месяцев, нестабильную аритмию или нестабильную стенокардию, выраженное удлинение интервала QT (на 12-канальной ЭКГ скорректированный по исходному уровню интервал QTc >480 мс), церебральный инфаркт в течение 3 месяцев или проведение ЧТКА или АКШ в течение 6 месяцев.
12. Участники с активными или хроническими заболеваниями роговицы, с другими активными офтальмологическими состояниями, требующими постоянной терапии, или с любым клинически значимым заболеванием роговицы, препятствующим адекватному мониторингу лекарственно-индуцированной кератопатии.
13. Участники с любой активной инфекцией, требующей, по мнению исследователей, системной противомикробной терапии.

14. Наличие известного дополнительного злокачественного новообразования, которое прогрессирует или требовало активного лечения в течение последних 3 лет.

    Примечание: Участники с базальноклеточным раком кожи, плоскоклеточным раком кожи или карциномой in situ, за исключением карциномы in situ мочевого пузыря, которые прошли потенциально излечивающую терапию, не исключаются. Участники с низкорисковым ранним раком предстательной железы (T1-T2a, оценка по Глисону ≤6, и ПСА <10 нг/мл), леченные с радикальной целью или нелеченные при активном наблюдении со стабильным заболеванием, не исключаются.

15. Периферическая нейропатия 2 степени или выше. Другие токсические эффекты, вызванные предшествующей противоопухолевой терапией, не восстановились до ≤1 степени (по CTCAE 5.0) (за исключением алопеции, пигментации и других событий, которые, по мнению исследователя, являются переносимыми) или уровня, указанного критериями включения/исключения данного исследования.

    Примечание: Участники с эндокринными НЯ степени ≥2, требующими лечения или заместительной гормональной терапии, могут быть включены.

16. Получение любой предшествующей иммунотерапии и прекращение этого лечения из-за НЯиммунного происхождения 3 степени или выше (за исключением эндокринных нарушений, которые можно лечить заместительной терапией) или прекращение этого лечения из-за миокардита 2 степени или рецидивирующего пневмонита 2 степени.
17. Известные тяжелые реакции гиперчувствительности или реакции гиперчувствительности замедленного типа (≥3 степени) на препараты того же класса и/или любые компоненты BC3195 или пембролизумаба.
18. Участники, получавшие сильные ингибиторы CYP3A4 или сильные индукторы CYP3A4 в течение 14 дней до введения первой дозы исследуемого препарата (см. Приложение 7 для списка сильных ингибиторов и индукторов CYP3A4).
19. Получение живой или живой аттенуированной вакцины в течение 30 дней до введения первой дозы исследуемого вмешательства или планирование получения живой или живой аттенуированной вакцины во время скрининга. Введение убитых вакцин разрешено.
20. Наличие в анамнезе или текущих доказательств любого состояния, терапии, лабораторной аномалии или других обстоятельств, которые могут исказить результаты исследования или помешать участию пациента в течение всего срока исследования, так что, по мнению лечащего исследователя, участие не в интересах пациента.
21. Беременность или кормление грудью, или планирование беременности; положительный анализ крови на беременность в течение 7 дней до введения первой дозы исследуемого препарата.
22. Участники с низкой комплаентностью, которые не желают или не могут следовать процедурам исследования.
23. Получение лучевой терапии на легкие >30 Гр в течение 6 месяцев до введения первой дозы исследуемого препарата для участников с НМРЛ.