Kupfersupplementierung bei Leberzirrhose

In den Vereinigten Staaten sterben jährlich etwa 41.000 Menschen an chronischen Lebererkrankungen (CLE), einschließlich Leberkrebs. Im Vergleich zu anderen chronischen Erkrankungen weisen Patienten mit CLE hohe Raten an Gesundheitsversorgung und Todesfällen auf. Die jährlichen Behandlungskosten für Patienten mit Zirrhose, dem fortgeschrittensten Stadium der Lebererkrankung, belaufen sich auf etwa 21 Milliarden US-Dollar. Während Lebertransplantationen eine heilende, wenn auch kostspielige Behandlung darstellen, gibt es weit weniger Spender als Patienten, die eine Lebertransplantation benötigen. Abgesehen von der Bekämpfung der Ursachen von Zirrhose, wie Alkoholabstinenz und antiviraler Therapie, gibt es nur sehr wenige medizinische Behandlungen, die den natürlichen Verlauf der Zirrhose verändern können. Mangelernährung ist einer der wenigen potenziell beeinflussbaren Faktoren, die mit dem Schweregrad der Zirrhose und einer schlechten Prognose in Verbindung gebracht wurden. Aktuelle Leitlinien zum Ernährungsmanagement konzentrieren sich auf die Protein- und Kalorienzufuhr, wobei Spurenelemente, die vielfältige physiologische Auswirkungen haben, kaum berücksichtigt werden.

Das Übergangsmetall Kupfer (Cu) ist ein essentielles Spurenelement, das über die Nahrung aufgenommen werden muss. Die Absorption, Aufnahme, Ausscheidung und der Transport von Cu sind streng reguliert, da sowohl zu viel als auch zu wenig Cu Zellschäden, beeinträchtigte Immunfunktionen und Organdysfunktionen verursachen können. Der systemische Cu-Stoffwechsel wird hauptsächlich von der Leber als Hauptregulator für Nährstoffe gesteuert. Der Cu-Status des gesamten Körpers wird am besten durch seine Blutkonzentration geschätzt. Je nach Laborreferenzwerten und Geschlecht liegt die untere Grenze des normalen Serum-Cu zwischen 70-80 µg/dL; Konzentrationen unterhalb dieses Bereichs deuten wahrscheinlich auf einen systemischen Cu-Mangel hin.

Im Jahr 2019 begannen die Forscher, die Rolle von Cu bei Lebererkrankungen besser zu verstehen, und berichteten über eine Reihe von Patienten mit ungeklärten niedrigen Cu-Blutkonzentrationen. In diesem detaillierten Bericht trat ein durch unterdurchschnittliche Serum- oder Leberkonzentrationen definierter Cu-Mangel bei einer Vielzahl von Lebererkrankungen auf und war mit einem schweren Krankheitsphänotyp assoziiert. Bei 2 der 3 Patienten, die eine Cu-Supplementierung erhielten, wurde eine Verbesserung der Leberfunktion beobachtet. Um diese vorläufigen Beobachtungen weiter zu vertiefen, führten die Forscher im Jahr 2023 eine longitudinale Kohortenstudie durch, in der klinische, serologische und explantierte Lebergewebedaten von 183 Zirrhosepatienten verwendet wurden. Die Forscher zeigten, dass ein Cu-Mangel mit signifikant höheren Infektionsraten (42 % vs. 20 %, p=0,01) und einem mehr als dreifach erhöhten Sterberisiko im Vergleich zu Patienten mit normalem Cu-Status verbunden war. Diese Ergebnisse liefern konkrete Beweise dafür, dass ein komplexer und möglicherweise kausaler Zusammenhang zwischen dem Cu-Status, beeinträchtigten Immun- und Stoffwechselfunktionen und schlechteren klinischen Ergebnissen bei Zirrhosepatienten besteht.

Diese vorläufigen Ergebnisse und die gut etablierte Bedeutung von Cu für die menschliche Gesundheit werfen mehrere wichtige Fragen auf: Reflektiert reduziertes zirkulierendes Cu, die Standarddefinition von Cu-Mangel in der Allgemeinbevölkerung, in ähnlicher Weise einen Mangelzustand bei Zirrhose? Wird das höhere Infektions- und Sterberisiko, das bei Patienten mit niedrigem Serum-Cu beobachtet wird, durch Cu-abhängige Enzyme und Immunzellen vermittelt? Ist reduziertes zirkulierendes Cu eine sekundäre Reaktion bei Zirrhose und sollte daher "in Ruhe gelassen" werden, oder sollten Patienten eine Cu-Supplementierung erhalten, um die funktionellen Cu-Speicher und die damit verbundenen physiologischen Funktionen zu verbessern? Um diese Fragen zu beantworten, haben die Forscher eine Pilotstudie als randomisierte, placebokontrollierte Crossover-Studie konzipiert, um die Wirkung von Cu-Supplementierung auf Cu-abhängige biochemische Veränderungen, die Patientensicherheit und patientenberichtete Ergebnisse zu bestimmen.