Integrazione di Rame nella Cirrosi

Circa 41.000 persone muoiono ogni anno per malattie croniche del fegato (CLD), incluso il cancro al fegato, negli Stati Uniti. Rispetto ad altre malattie croniche, i pazienti con CLD presentano tassi elevati di utilizzo dell'assistenza sanitaria e di mortalità. Il costo annuale delle cure per i pazienti con cirrosi, lo stadio più avanzato della malattia epatica, è di circa 21 miliardi di dollari. Sebbene il trapianto di fegato sia un trattamento curativo, sebbene costoso, ci sono molti meno donatori rispetto ai pazienti che necessitano di trapianto di fegato. A parte il trattamento delle cause della cirrosi, come la cessazione dell'alcol e la terapia antivirale, pochissimi trattamenti medici possono modificare la storia naturale della cirrosi. La malnutrizione è uno dei pochi fattori potenzialmente modificabili associati alla gravità della cirrosi e a una prognosi sfavorevole. Le attuali linee guida per la gestione nutrizionale si concentrano sull'assunzione di proteine e calorie, con scarsa considerazione per i metalli traccia, che hanno ampi effetti fisiologici.

Il metallo di transizione rame (Cu) è un metallo traccia essenziale che deve essere assunto dalla dieta. L'assorbimento, l'assunzione, l'esportazione e il trasporto del Cu sono strettamente regolati perché sia un eccesso che una carenza di Cu possono causare danni cellulari, compromissione della funzione immunitaria e disfunzione d'organo. Il metabolismo sistemico del Cu è principalmente regolato dal fegato nel suo ruolo di regolatore principale dei nutrienti. Lo stato del Cu nell'intero organismo è meglio stimato dalla sua concentrazione nel sangue. A seconda dei parametri di laboratorio e del sesso, il limite inferiore del rame sierico normale è compreso tra 70-80 g/dL, dove concentrazioni al di sotto di questo intervallo probabilmente riflettono una carenza sistemica di Cu.

Nel 2019, i ricercatori hanno iniziato uno sforzo per comprendere meglio il ruolo del Cu nella malattia epatica e hanno riportato una serie di pazienti che presentavano basse concentrazioni di Cu nel sangue non spiegate. In questo rapporto dettagliato, la carenza di Cu definita da concentrazioni sieriche o epatiche inferiori al normale si è verificata in una vasta gamma di disturbi epatici ed è stata associata a un fenotipo di malattia grave. Un miglioramento della funzione epatica è stato osservato in 2 dei 3 pazienti che hanno ricevuto integrazione di Cu. Per approfondire queste osservazioni preliminari, nel 2023, i ricercatori hanno condotto uno studio di coorte longitudinale utilizzando dati clinici, sierici e di tessuto epatico espiantato di 183 pazienti con cirrosi. I ricercatori hanno dimostrato che la carenza di Cu era associata a tassi di infezione significativamente più alti (42% vs. 20%, p=0,01) e a un aumento di oltre 3 volte del rischio di morte rispetto ai pazienti con stato di Cu normale. Questi risultati forniscono prove concrete che esiste una relazione complessa e potenzialmente causale tra lo stato del Cu, la compromissione delle funzioni immunitarie e metaboliche e peggiori esiti clinici nei pazienti con cirrosi.

Questi risultati preliminari e l'importanza ben consolidata del Cu per la salute umana sollevano diverse questioni importanti: Il Cu circolante ridotto, la definizione standard di carenza di Cu nella popolazione generale, riflette in modo simile uno stato di carenza nella cirrosi? Il rischio più elevato di infezione e mortalità osservato tra i pazienti con basso rame sierico è mediato da enzimi e cellule immunitarie dipendenti dal Cu? Il Cu circolante ridotto è una risposta secondaria nella cirrosi, quindi dovrebbe essere "lasciato stare", oppure i pazienti dovrebbero ricevere integrazione di Cu per migliorare le riserve funzionali di Cu e le sue funzioni fisiologiche associate? Per rispondere a queste domande, i ricercatori hanno progettato uno studio pilota randomizzato, controllato con placebo, a crossover per determinare l'effetto dell'integrazione di Cu sui cambiamenti biochimici dipendenti dal Cu, sulla sicurezza del paziente e sugli esiti riportati dal paziente.