Nivolumab y radioterapia con o sin ipilimumab en el tratamiento de pacientes con metástasis cerebrales de cáncer de pulmón de células no pequeñas

Criterios de inclusión:

• Cáncer de pulmón no pequeño confirmado patológicamente
• Enfermedad metastásica en estadio IV con enfermedad intracraneal visible con imagen de resonancia magnética (IRM)
• Al menos un tamaño de lesión cerebral >= 0,3 cm en el eje más largo susceptible de radioterapia (ya sea a través de SRS o WBRT)
• Estar dispuesto y ser capaz de proporcionar consentimiento/asentimiento informado por escrito para el ensayo
• Tener un estado funcional de 0 o 1 en la escala de rendimiento del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG)
• Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) >= 1000 /mcL (realizado 28 días antes del registro del estudio hasta la primera dosis del fármaco del estudio)
• Plaquetas >= 100 000 /mcL (realizado 28 días antes del registro del estudio hasta la primera dosis del fármaco del estudio)
• Hemoglobina >= 9 g/dL o >= 5,6 mmol/L (realizado 28 días antes del registro del estudio hasta la primera dosis del fármaco del estudio)
• Creatinina sérica o aclaramiento de creatinina medido o calculado (la tasa de filtración glomerular [TFG] también se puede usar en lugar de la creatinina o el aclaramiento de creatinina [CrCl]) =< 1,5 X límite superior normal (LSN) o >= 40 ml/min CrCl usando la fórmula de Cockroft-Gault (realizada 28 días antes del registro del estudio hasta la primera dosis del fármaco del estudio)
• Bilirrubina total sérica =< 1,5 X ULN (excepto para sujetos con síndrome de Gilbert, que pueden tener bilirrubina total < 3,0 mg/dl) o bilirrubina directa =< ULN para sujetos con niveles de bilirrubina total > 1,5 x ULN (realizado 28 días antes del estudio registro hasta la primera dosis del fármaco del estudio)
• Aspartato aminotransferasa (AST [transaminasa glutámico-oxaloacética sérica (SGOT)]) y alanina aminotransferasa (ALT [glutamato piruvato transaminasa sérica (SGPT)]) =< 3 X ULN o =< 5 X ULN para sujetos con metástasis hepáticas (realizado 28 días antes del registro del estudio hasta la primera dosis del fármaco del estudio)
• Cociente internacional normalizado (INR) o tiempo de protrombina (PT) = < 1,5 X LSN, a menos que el sujeto esté recibiendo tratamiento anticoagulante siempre que el PT o el tiempo parcial de tromboplastina (PTT) estén dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes (realizado 28 días antes del estudio registro hasta la primera dosis del fármaco del estudio)
• Tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) = < 1,5 X ULN a menos que el sujeto esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que el PT o PTT esté dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes (realizado 28 días antes del registro en el estudio hasta la primera dosis del fármaco del estudio)
• Las mujeres en edad fértil deben tener un embarazo de orina o suero negativo dentro de las 24 horas posteriores a la inscripción en el estudio hasta la administración de la dosis del fármaco del estudio; si la prueba de orina es positiva o no puede confirmarse como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero
• Las mujeres en edad fértil deben estar dispuestas a usar 2 métodos anticonceptivos o ser estériles quirúrgicamente, o abstenerse de actividad heterosexual durante el curso del estudio hasta 31 semanas después de la última dosis del medicamento del estudio; sujetos en edad fértil son aquellos que no han sido esterilizados quirúrgicamente o no han estado libres de menstruaciones durante > 1 año
• Los sujetos masculinos deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado desde la primera dosis de la terapia del estudio hasta 31 semanas después de la última dosis de la terapia del estudio.
• Permitiremos la radiación previa a otros sitios, sin período de lavado, antes del ingreso al estudio, siempre que las regiones de dosis alta de los campos de radiación propuestos y anteriores no se superpongan; en pacientes en los que el área de dosis alta anterior se solaparía con el área de dosis alta de la radiación prevista, se requerirá un período de lavado de 4 meses; la seguridad de dicho tratamiento quedará a criterio del oncólogo radioterápico tratante
• Se permite la radiación previa al sistema nervioso central (SNC) siempre que las dosis de radiación acumuladas no excedan la tolerancia de las estructuras críticas según lo juzgue el oncólogo de radiación tratante.

Criterio de exclusión:

• Participa actualmente o ha participado en un estudio de un agente en investigación o usa un dispositivo en investigación dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis de tratamiento o 5 semividas, lo que sea más corto
• Tiene un diagnóstico de esclerodermia activa grave, lupus, otra enfermedad reumatológica o autoinmune en los últimos 3 meses; los pacientes con antecedentes documentados de enfermedad autoinmune clínicamente grave o un síndrome que requiera esteroides sistémicos o agentes inmunosupresores no podrán participar en este estudio; los sujetos con vitíligo o asma/atopia infantil resuelta son una excepción a esta regla; los sujetos que requieren el uso intermitente de broncodilatadores o inyecciones locales de esteroides no están excluidos del estudio; los sujetos con hipotiroidismo estable con reemplazo hormonal no están excluidos de este estudio
• Ha tenido un anticuerpo monoclonal previo dentro de las 4 semanas o 5 semividas, lo que sea más corto, antes del día 1 del estudio o que no se ha recuperado (es decir, =< grado 1 o al inicio) de los eventos adversos debidos a los agentes administrados más de 4 semanas antes
• Para el brazo de nivolumab solo, se excluirán los pacientes que recibieron terapias anti PD1 o anti PD-L1, para los brazos de ipilimumab y nivolumab, los pacientes que recibieron terapias anti PD1 o anti PD L1 serán elegibles
• Ha recibido quimioterapia previa o terapia de molécula pequeña dirigida dentro de las 3 semanas anteriores a la administración del fármaco del estudio o que no se ha recuperado (es decir, = < grado 1 o al inicio) de los eventos adversos debidos a un agente administrado previamente; *Nota: Sujetos con toxicidades permanentes =< grado 2 (p. neuropatía) o toxicidades corregidas mediante tratamiento médico de rutina (p. reemplazo de tiroides para hipotiroidismo), son una excepción a este criterio y pueden calificar para el estudio; *Nota: si el sujeto recibió una cirugía mayor, debe haberse recuperado adecuadamente de la toxicidad y/o complicaciones de la intervención antes de comenzar la terapia; *Nota: Sujetos con anomalías en las elevaciones de amilasa o lipasa =< grado 2 que no tienen manifestaciones clínicas correspondientes (p. manifestación de pancreatitis), son una excepción a este criterio y pueden calificar para el estudio
• Tiene una neoplasia maligna adicional conocida que está progresando o requiere tratamiento activo; las excepciones incluyen el carcinoma de células basales de la piel, el carcinoma de células escamosas de la piel, los linfomas indolentes o el cáncer de cuello uterino in situ que se ha sometido a una terapia potencialmente curativa
• Tiene meningitis carcinomatosa conocida (también conocida como enfermedad leptomeníngea)
• Tiene una infección activa que requiere terapia sistémica intravenosa o ingreso hospitalario.
• Tiene antecedentes o evidencia actual de cualquier afección, terapia o anormalidad de laboratorio, incluidos trastornos psiquiátricos o por abuso de sustancias, que podrían confundir los resultados del ensayo, interferir con la participación del sujeto durante todo el ensayo, o no está en el interés superior del sujeto para participar, en opinión del investigador tratante
• Está embarazada o amamantando, o espera concebir o engendrar hijos dentro de la duración prevista del ensayo, desde la visita de selección hasta 31 semanas después de la última dosis del tratamiento del ensayo.
• Tiene antecedentes conocidos de virus de inmunodeficiencia humana (VIH) (anticuerpos VIH 1/2)
• Los pacientes deben ser excluidos si dan positivo en la prueba del antígeno de superficie del virus de la hepatitis B (HBV sAg) o del ácido ribonucleico del virus de la hepatitis C (anticuerpo del virus de la hepatitis C [HCV]) que indica una infección aguda o crónica.
• Ha recibido una vacuna viva 30 días antes de la primera dosis del tratamiento de prueba
• Ha experimentado toxicidad de grado 4 en el tratamiento con radiación previa
• Ha experimentado toxicidad intracraneal de grado 3-4 (hipofisitis o toxicidad del SNC) con radiación intracraneal previa, anti muerte celular programada-1 (PD-1) o terapia con inhibidores de la proteína 4 asociada a linfocitos T citotóxicos (CTLA-4)
• Está tomando > 4 mg/día de dexametasona o su equivalente al inicio de la inmunoterapia o ha requerido > 4 mg/día de dexametasona o su equivalente durante 3 días consecutivos dentro de la semana de inicio del tratamiento
• Los pacientes cuyo tumor muestre una mutación activadora de EGFR, translocación de ALK o ROS y que tengan una terapia dirigida molecular estándar disponible para estas mutaciones, serán excluidos de este estudio; los pacientes que progresaron o no pudieron tolerar estos agentes moleculares dirigidos estándar de atención son elegibles para este estudio; los pacientes con adenocarcinoma pueden recibir su consentimiento antes de que se conozca el estado de EGFR y ALK, pero el estado de EGFR y ALK debe determinarse antes de iniciar la terapia
• Alergias y reacciones adversas al fármaco a lo siguiente: antecedentes de alergia a los componentes del fármaco del estudio; antecedentes de reacción de hipersensibilidad grave a cualquier anticuerpo monoclonal
• Cirugía previa del SNC dentro de las 2 semanas de tratamiento, con la excepción de la biopsia
• No puede o no quiere tolerar una resonancia magnética intracraneal