Nivolumab e radioterapia com ou sem ipilimumab no tratamento de pacientes com metástases cerebrais de câncer de pulmão de células não pequenas

Critério de inclusão:

• Câncer de pulmão não pequeno patologicamente confirmado
• Doença metastática em estágio IV com doença intracraniana visível com imagem de ressonância magnética (MRI)
• Pelo menos um tamanho de lesão cerebral >= 0,3 cm no eixo mais longo passível de radioterapia (via SRS ou WBRT)
• Estar disposto e ser capaz de fornecer consentimento/consentimento informado por escrito para o estudo
• Ter um status de desempenho de 0 ou 1 na escala de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1.000 /mcL (realizada 28 dias antes do registro no estudo até a primeira dose do medicamento do estudo)
• Plaquetas >= 100.000 /mcL (realizado 28 dias antes do registro do estudo até a primeira dose do medicamento do estudo)
• Hemoglobina >= 9 g/dL ou >= 5,6 mmol/L (realizado 28 dias antes do registro do estudo até a primeira dose do medicamento do estudo)
• Creatinina sérica ou depuração de creatinina medida ou calculada (taxa de filtração glomerular [GFR] também pode ser usada no lugar de creatinina ou depuração de creatinina [CrCl]) =< 1,5 X limite superior do normal (LSN) ou >= 40 mL/min CrCl usando a fórmula Cockroft-Gault (realizada 28 dias antes do registro do estudo até a primeira dose do medicamento do estudo)
• Bilirrubina total sérica =< 1,5 X LSN (exceto para indivíduos com síndrome de Gilbert, que podem ter bilirrubina total < 3,0 mg/dl) ou bilirrubina direta =< LSN para indivíduos com níveis de bilirrubina total > 1,5 x LSN (realizado 28 dias antes do estudo registro até a primeira dose do medicamento do estudo)
• Aspartato aminotransferase (AST [transaminase glutâmico-oxaloacética sérica (SGOT)]) e alanina aminotransferase (ALT [transaminase glutamato piruvato sérica (SGPT)]) =< 3 X LSN ou =< 5 X LSN para indivíduos com metástases hepáticas (realizado 28 dias antes do registro no estudo até a primeira dose do medicamento do estudo)
• Razão normalizada internacional (INR) ou tempo de protrombina (PT) = < 1,5 X LSN, a menos que o sujeito esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou tempo de tromboplastina parcial (PTT) esteja dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulantes (realizado 28 dias antes do estudo registro até a primeira dose do medicamento em estudo)
• Tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) = < 1,5 X LSN, a menos que o sujeito esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou PTT esteja dentro da faixa terapêutica de uso pretendido de anticoagulantes (realizado 28 dias antes do registro do estudo até a primeira dose do medicamento do estudo)
• Indivíduo do sexo feminino com potencial para engravidar deve ter urina ou gravidez com soro negativo dentro de 24 horas da inscrição no estudo até a administração da dose do medicamento do estudo; se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez sérico
• Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar devem estar dispostos a usar 2 métodos de controle de natalidade ou ser cirurgicamente estéreis, ou abster-se de atividade heterossexual durante o estudo até 31 semanas após a última dose da medicação do estudo; indivíduos com potencial para engravidar são aqueles que não foram esterilizados cirurgicamente ou não estiveram livres da menstruação por > 1 ano
• Indivíduos do sexo masculino devem concordar em usar um método contraceptivo adequado começando com a primeira dose da terapia do estudo até 31 semanas após a última dose da terapia do estudo
• Permitiremos radiação prévia para outros locais, sem período de washout, antes da entrada no estudo, desde que as regiões de alta dose dos campos de radiação anteriores e propostos não se sobreponham; em pacientes onde a área de alta dose anterior se sobrepõe à área de alta dose da radiação pretendida, será necessário um período de washout de 4 meses; a segurança de tal tratamento ficará a critério do oncologista responsável pelo tratamento
• A radiação prévia do sistema nervoso central (SNC) é permitida, desde que as doses de radiação cumulativas não excedam a tolerância de estruturas críticas, conforme julgado pelo oncologista responsável pelo tratamento.

Critério de exclusão:

• Está atualmente participando ou participou de um estudo de um agente experimental ou usando um dispositivo experimental dentro de 4 semanas após a primeira dose de tratamento ou 5 meias-vidas, o que for mais curto
• Tem diagnóstico de esclerodermia ativa grave, lúpus, outra doença reumatológica ou autoimune nos últimos 3 meses; pacientes com história documentada de doença autoimune clinicamente grave ou síndrome que requeira esteróides sistêmicos ou agentes imunossupressores não serão permitidos neste estudo; indivíduos com vitiligo ou asma/atopia infantil resolvida são uma exceção a esta regra; indivíduos que requerem uso intermitente de broncodilatadores ou injeções locais de esteroides não são excluídos do estudo; indivíduos com hipotireoidismo estável em reposição hormonal não são excluídos deste estudo
• Teve um anticorpo monoclonal anterior dentro de 4 semanas ou 5 meias-vidas, o que for menor, antes do dia 1 do estudo ou que não se recuperou (ou seja, =< grau 1 ou na linha de base) de eventos adversos devido a agentes administrados por mais de 4 semanas antes
• Para o braço apenas nivolumab, os pacientes que receberam terapias anti PD1 ou anti PD-L1 serão excluídos, para os braços ipilimumab e nivolumab, os pacientes que receberam terapias anti PD1 ou anti PD L1 serão elegíveis
• Teve quimioterapia anterior ou terapia de moléculas pequenas direcionadas dentro de 3 semanas antes da administração do medicamento do estudo ou que não se recuperou (ou seja, =< grau 1 ou na linha de base) de eventos adversos devido a um agente administrado anteriormente; *Nota: Indivíduos com toxicidade permanente =< grau 2 (por exemplo, neuropatia) ou toxicidades corrigidas por meio de tratamento médico de rotina (por exemplo, substituição da tireoide para hipotireoidismo), são uma exceção a este critério e podem se qualificar para o estudo; *Observação: Se o sujeito recebeu uma cirurgia de grande porte, ele deve ter se recuperado adequadamente da toxicidade e/ou complicações da intervenção antes de iniciar a terapia; *Observação: Indivíduos com =< grau 2 de amilase ou anormalidades de elevação da lipase que não apresentam manifestações clínicas correspondentes (por exemplo, manifestação de pancreatite), são uma exceção a este critério e podem se qualificar para o estudo
• Tem uma malignidade adicional conhecida que está progredindo ou requer tratamento ativo; as exceções incluem carcinoma basocelular da pele, carcinoma espinocelular da pele, linfomas indolentes ou câncer cervical in situ submetido a terapia potencialmente curativa
• Tem meningite carcinomatosa conhecida (também conhecida como doença leptomeníngea)
• Tem uma infecção ativa que requer terapia sistêmica intravenosa ou internação hospitalar
• Tem um histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial, incluindo transtorno psiquiátrico ou de abuso de substâncias, que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do sujeito durante todo o estudo ou não está no melhor interesse do sujeito em participar, na opinião do investigador responsável pelo tratamento
• Está grávida ou amamentando, ou espera conceber ou ter filhos dentro da duração projetada do estudo, começando com a consulta de triagem até 31 semanas após a última dose do tratamento do estudo
• Tem um histórico conhecido de vírus da imunodeficiência humana (HIV) (anticorpos HIV 1/2)
• Os pacientes devem ser excluídos se apresentarem teste positivo para antígeno de superfície do vírus da hepatite B (HBV sAg) ou ácido ribonucléico do vírus da hepatite C (anticorpo do vírus da hepatite C [HCV]) indicando infecção aguda ou crônica
• Recebeu uma vacina viva 30 dias antes da primeira dose do tratamento experimental
• Teve toxicidade de grau 4 em tratamento com radiação anterior
• Teve toxicidade intracraniana de grau 3-4 (hipofisite ou toxicidade do SNC) com radiação intracraniana prévia, antimorte celular programada-1 (PD-1) ou terapia com inibidores da proteína 4 associada a linfócitos t citotóxicos (CTLA-4)
• Está tomando > 4mg/dia de dexametasona ou seu equivalente no início da imunoterapia ou necessitou > 4mg/dia de dexametasona ou seu equivalente por 3 dias consecutivos dentro de 1 semana após o início do tratamento
• Os pacientes cujos tumores exibem mutação ativadora de EGFR, translocação de ALK ou ROS e têm um padrão de terapia alvo molecular disponível para essas mutações serão excluídos deste estudo; os pacientes que progrediram ou não toleraram esses agentes de alvo molecular padrão de tratamento são elegíveis para este estudo; pacientes com adenocarcinoma podem ser autorizados antes do status de EGFR e ALK ser conhecido, mas o status de EGFR e ALK deve ser determinado antes de iniciar a terapia
• Alergias e reações adversas ao medicamento ao seguinte: histórico de alergia aos componentes do medicamento em estudo; história de reação de hipersensibilidade grave a qualquer anticorpo monoclonal
• Cirurgia prévia do SNC dentro de 2 semanas de tratamento, com exceção de biópsia
• Incapaz ou indisposto a tolerar uma ressonância magnética intracraniana