Tremelimumab y durvalumab para el manejo no operatorio (NOM) de GC/GEJC resecable alto MSI. (INFINITY)

Criterios de inclusión:

1. Consentimiento informado por escrito y cualquier autorización requerida localmente (como la Directiva de privacidad de datos de la Unión Europea [UE]) obtenida del paciente/representante legal antes de realizar cualquier procedimiento relacionado con el protocolo, incluidas las evaluaciones de detección.
2. Edad ≥ 18 años.
3. Estado de rendimiento ECOG 0-1.
4. Peso corporal >30 kg.

5. Diagnóstico de cáncer gástrico o de la unión gastroesofágica (Siewert II-III) resecable, categorizado según la clasificación TNM 8ª edición:

   • cT ≥ 2, cualquier cN, M0
   • Cualquier cT, cN1-3, M0
6. Ausencia de metástasis a distancia definida por la negatividad de la tomografía computarizada (TC) y la tomografía por emisión de positrones con 18-fluorodesoxiglucosa (18-FDG PET).
7. Esperanza de vida de al menos 12 semanas.
8. Estado de MSI alto confirmado por IHC y PCR multiplex, y estado de EBV negativo por ISH, según lo determinado centralmente en el Centro de Coordinación. Falta de heterogeneidad del estado de dMMR como se muestra por la falta de células tumorales que muestran expresión concomitante de los 4 marcadores proteicos.

9. Función adecuada de la médula ósea y los órganos, según lo definido por las pruebas de laboratorio:

   1. Recuento de neutrófilos ≥ 1,5 x 10^3/μL
   2. Recuento de plaquetas ≥ 100 x 10^6/μL
   3. Hemoglobina ≥ 9 g/dL
   4. Bilirrubina total inferior a 1,5 veces los límites superiores normales (LSN) de los valores normales institucionales
   5. AST (SGOT) y/o ALT (SGPT) < 2,5 x ULN
   6. Aclaramiento de creatinina (calculado según Cockroft y Gault) > 40 ml/min o creatinina sérica < 1,5 x LSN.
10. Los pacientes deben estar accesibles para el tratamiento y el seguimiento. Los pacientes registrados en este ensayo deben ser tratados y seguidos en el Centro participante.

Criterio de exclusión:

1. Participación en la planificación y/o realización del estudio (se aplica tanto al personal del investigador como al personal del sitio del estudio)
2. Inscripción previa en el presente estudio
3. Participación en otro estudio clínico con un producto en investigación durante los últimos 12 meses
4. Signos de metástasis a distancia.
5. Tratamientos médicos previos o irradiación por cáncer gástrico.
6. Procedimiento quirúrgico mayor (según lo definido por el investigador) dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis de IP. Nota: La cirugía local de lesiones aisladas con intención paliativa es aceptable.
7. Tratamientos previos con inhibidores de puntos de control inmunitarios dirigidos a CTLA4, incluidos tremelimumab, PD-1 o PD-L1, incluido durvalumab.
8. Historia de alergia o reacción de hipersensibilidad severa a los anticuerpos monoclonales.

9. Antecedentes de enfermedades autoinmunes o antecedentes de trasplante de órganos que requieran terapia inmunosupresora. Son excepciones a este criterio las siguientes:

   • Pacientes con vitíligo o alopecia
   • Pacientes con hipotiroidismo (p. ej., después del síndrome de Hashimoto) estables con reemplazo hormonal
   • Cualquier condición crónica de la piel que no requiera terapia sistémica.
   • Pacientes con enfermedad celíaca controlados solo con dieta
10. Antecedentes de inmunodeficiencia primaria activa. Infección activa, incluida la tuberculosis (evaluación clínica que incluye historia clínica, examen físico y hallazgos radiográficos, y pruebas de TB de acuerdo con la práctica local), hepatitis B (resultado positivo conocido del antígeno de superficie del VHB (HBsAg)), hepatitis C, Pacientes con antecedentes o la infección por VHB resuelta (definida como la presencia de anticuerpos contra el núcleo de la hepatitis B [anti-HBc] y la ausencia de HBsAg) son elegibles. Los pacientes positivos para anticuerpos contra la hepatitis C (VHC) son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa es negativa para el ARN del VHC

11. Cualquier condición que requiera tratamiento sistémico con corticoides a dosis iguales o superiores a 10 mg diarios de prednisona o equivalentes, u otros fármacos inmunosupresores dentro de los 14 días siguientes a la inclusión en el estudio. Los siguientes medicamentos son excepciones a este criterio:

    • Esteroides intranasales, inhalados, tópicos o inyecciones locales de esteroides (p. ej., inyección intraarticular)
    • Corticoides sistémicos a dosis fisiológicas que no superen los 10 mg/día de prednisona o su equivalente
    • Esteroides como premedicación para reacciones de hipersensibilidad (p. ej., premedicación para tomografía computarizada)
12. Administración de vacunas vivas dentro de las 4 semanas desde la inclusión en el estudio. Nota: Los pacientes, si están inscritos, no deben recibir la vacuna viva mientras reciben los medicamentos del estudio y hasta 30 días después de la última dosis de los medicamentos del estudio.
13. Historia del trasplante alogénico de órganos
14. Enfermedad intercurrente no controlada, que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, hipertensión no controlada, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca, enfermedad pulmonar intersticial, afecciones gastrointestinales crónicas graves asociadas con diarrea o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitar el cumplimiento del requisito del estudio, aumentar sustancialmente el riesgo de incurrir en EA o comprometer la capacidad del paciente para dar su consentimiento informado por escrito
15. Mujeres en estado de embarazo o lactancia. Mujeres en edad fértil u hombres sexualmente activos que no deseen utilizar métodos anticonceptivos adecuados durante todo el período de estudio.
16. Inscripción simultánea en otro estudio clínico, a menos que sea un estudio clínico observacional (no intervencionista) o durante el período de seguimiento de un estudio intervencionista.