TremelImumab e Durvalumab Para o Manejo Não Operatório (NOM) de GC/GEJC Ressecável Alto MSI. (INFINITY)

Critério de inclusão:

1. Consentimento informado por escrito e qualquer autorização exigida localmente (como a Diretiva de Privacidade de Dados da União Europeia [UE]) obtida do paciente/representante legal antes de realizar quaisquer procedimentos relacionados ao protocolo, incluindo avaliações de triagem.
2. Idade ≥ 18 anos.
3. Status de desempenho ECOG 0-1.
4. Peso corporal > 30 kg.

5. Diagnóstico de câncer gástrico ressecável ou da junção gastroesofágica (Siewert II-III), categorizado de acordo com a classificação TNM 8ª edição:

   • cT ≥ 2, qualquer cN, M0
   • Qualquer cT, cN1-3, M0
6. Ausência de metástases à distância, conforme definido pela negatividade da tomografia computadorizada (TC) e da tomografia por emissão de pósitrons com 18-fluorodesoxiglicose (18-FDG PET).
7. Expectativa de vida de pelo menos 12 semanas
8. Status alto de MSI confirmado por IHC e PCR multiplex, e status EBV negativo por ISH, conforme determinado centralmente no Centro de Coordenação. Ausência de heterogeneidade do status dMMR, conforme mostrado pela falta de células tumorais mostrando expressão concomitante de todos os 4 marcadores de proteína.

9. Medula óssea e função de órgãos adequadas, conforme definido por exames laboratoriais:

   1. Contagem de neutrófilos ≥ 1,5 x 10^3/μL
   2. Contagem de plaquetas ≥ 100 x 10^6/μL
   3. Hemoglobina ≥ 9 g/dL
   4. Bilirrubina total inferior a 1,5 vezes os limites normais superiores (LSN) dos valores normais institucionais
   5. AST (SGOT) e/ou ALT (SGPT) < 2,5 x LSN
   6. Depuração de creatinina (calculada de acordo com Cockroft e Gault) > 40 mL/min ou creatinina sérica < 1,5 x LSN.
10. Os pacientes devem estar acessíveis para tratamento e acompanhamento. Os pacientes registrados neste estudo devem ser tratados e acompanhados no Centro participante.

Critério de exclusão:

1. Envolvimento no planejamento e/ou condução do estudo (aplica-se tanto à equipe do investigador quanto à equipe do local do estudo)
2. Inscrição anterior no presente estudo
3. Participação em outro estudo clínico com um produto experimental durante os últimos 12 meses
4. Sinais de metástases à distância.
5. Tratamentos médicos anteriores ou irradiação para câncer gástrico.
6. Procedimento cirúrgico importante (conforme definido pelo investigador) dentro de 28 dias antes da primeira dose de IP. Nota: A cirurgia local de lesões isoladas para fins paliativos é aceitável.
7. Tratamentos anteriores com inibidores de checkpoint imunológico direcionados a CTLA4, incluindo tremelimumabe, PD-1 ou PD-L1, incluindo durvalumabe.
8. História de alergia ou reação de hipersensibilidade grave a anticorpos monoclonais.

9. História de doenças autoimunes ou história de transplante de órgãos que requerem terapia imunossupressora. As seguintes são exceções a este critério:

   • Pacientes com vitiligo ou alopecia
   • Pacientes com hipotireoidismo (por exemplo, após síndrome de Hashimoto) estáveis ​​na reposição hormonal
   • Qualquer condição crônica da pele que não requeira terapia sistêmica
   • Pacientes com doença celíaca controlada apenas por dieta
10. História de imunodeficiência primária ativa. Infecção ativa, incluindo tuberculose (avaliação clínica que inclui histórico clínico, exame físico e achados radiográficos, e teste de TB de acordo com a prática local), hepatite B (resultado positivo conhecido do antígeno de superfície do HBV (HBsAg)), hepatite C, pacientes com histórico ou infecção por VHB resolvida (definida como a presença de anticorpo core da hepatite B [anti-HBc] e ausência de HBsAg) são elegíveis. Pacientes positivos para anticorpo de hepatite C (HCV) são elegíveis apenas se a reação em cadeia da polimerase for negativa para RNA de HCV

11. Qualquer condição que exija tratamento sistêmico com corticosteroides em doses iguais ou superiores a 10 mg diários de prednisona ou equivalentes ou outras drogas imunossupressoras em até 14 dias a partir da inclusão no estudo. Os seguintes medicamentos são exceções a este critério:

    • Intranasal, inalado, esteróides tópicos ou injeções locais de esteróides (por exemplo, injeção intra-articular)
    • Corticosteroides sistêmicos em doses fisiológicas não superiores a 10 mg/dia de prednisona ou equivalente
    • Esteróides como pré-medicação para reações de hipersensibilidade (por exemplo, pré-medicação para tomografia computadorizada)
12. Administração de vacinas vivas dentro de 4 semanas a partir da inclusão no estudo. Nota: Os pacientes, se inscritos, não devem receber vacina viva enquanto estiverem recebendo o(s) medicamento(s) do estudo e até 30 dias após a última dose do(s) medicamento(s) do estudo.
13. Histórico de transplante alogênico de órgãos
14. Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou em curso, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, hipertensão não controlada, angina pectoris instável, arritmia cardíaca, doença pulmonar intersticial, condições gastrointestinais crónicas graves associadas a diarreia ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitar a conformidade com os requisitos do estudo, aumentar substancialmente o risco de incorrer em EAs ou comprometer a capacidade do paciente de fornecer consentimento informado por escrito
15. Mulheres em condição de gravidez ou lactação. Mulheres com potencial para engravidar ou homens sexualmente ativos que não desejam usar métodos contraceptivos adequados durante todo o período do estudo.
16. Inscrição simultânea em outro estudo clínico, a menos que seja um estudo clínico observacional (não intervencional) ou durante o período de acompanhamento de um estudo intervencional.