Ursodiol-metotrexato para la cirrosis biliar primaria
12 de enero de 2010 actualizado por: National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (NIDDK)
El objetivo principal es determinar si el tratamiento de pacientes con cirrosis biliar primaria (PBC) con ursodiol (ácido ursodesoxicólico-UDCA) más metotrexato (MTX) es más efectivo que el tratamiento con UDCA solo.
Descripción general del estudio
Descripción detallada
La CBP es una enfermedad hepática colestásica crónica, predominantemente en mujeres, en la que los conductos biliares interlobulillares y septales sufren inflamación y destrucción.
Una vez iniciada, la enfermedad persiste y progresa a ritmos variables.
Ni los mecanismos de iniciación ni los de perpetuación se conocen bien.
Los conceptos actuales de patogénesis incluyen (1) la destrucción de los conductos biliares se mantiene y tal vez sea iniciada por mecanismos autoinmunes; (2) los ácidos biliares hidrofóbicos que se acumulan en el suero y el hígado causan daño hepático funcional y citotóxico; (3) las citoquinas y linfoquinas liberadas en los sitios de inflamación pueden contribuir al daño celular y la fibrosis.
Una cantidad considerable de evidencia indica que el UDCA, cuando se administra por vía oral, mejora las pruebas hepáticas, el prurito y la histología del hígado.
Existen diferencias de opinión en cuanto a si se afecta el desarrollo de complicaciones de la enfermedad hepática, el trasplante hepático o la supervivencia libre de trasplante.
UDCA, un ácido biliar relativamente no tóxico, cuando se administra por vía oral, altera la composición de la reserva de ácidos biliares debido a su enriquecimiento con UDCA y parece proteger contra los efectos citotóxicos de los ácidos biliares endógenos que se acumulan como resultado de la destrucción de los ácidos biliares. .
Se ha demostrado que el MTX mejora las pruebas hepáticas, los síntomas y la histología hepática en un pequeño número de pacientes precirróticos con CBP.
Se desconoce el mecanismo de acción, pero se cree que está relacionado con los efectos inmunosupresores antiinflamatorios del MTX.
El ensayo actual explora si MTX mejora los efectos terapéuticos de UDCA en PBC.
Los pacientes con CBP cuya bilirrubina sérica es inferior a 3 mg%, que han recibido AUDC durante al menos 6 meses y que cumplen una serie de criterios de inclusión y exclusión se estratifican en 2 grupos según el estadio histológico hepático (clasificación de Ludwig) , es decir, temprano (Estadios I y II) versus tardío (Estadios III o IV).
Luego se aleatorizan para recibir metotrexato o su placebo como segundo fármaco mientras continúan recibiendo UDCA.
El valor relativo de los dos brazos de tratamiento se evalúa comparando sus efectos sobre los síntomas, los resultados de las pruebas de laboratorio, el desarrollo de complicaciones de la enfermedad hepática, los cambios histológicos en el hígado, el trasplante de hígado y la supervivencia sin trasplante.
También se está determinando la seguridad de cada régimen terapéutico.
Tipo de estudio
Intervencionista
Fase
- Fase 3
Contactos y Ubicaciones
Esta sección proporciona los datos de contacto de quienes realizan el estudio e información sobre dónde se lleva a cabo este estudio.
Ubicaciones de estudio
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California
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Los Angeles, California, Estados Unidos, 90033
- Keck School of Medicine at U.S.C.
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San Francisco, California, Estados Unidos, 94143
- U California Medical Center
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Connecticut
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New Haven, Connecticut, Estados Unidos, 06520-8019
- Yale University School Of Medicine
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Georgia
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Atlanta, Georgia, Estados Unidos, 30322
- Emory University School of Medicine
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Missouri
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St. Louis, Missouri, Estados Unidos, 63104
- Saint Louis University
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Nebraska
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Omaha, Nebraska, Estados Unidos, 68198-3285
- University of Nebraska Medical Center
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Ohio
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Cleveland, Ohio, Estados Unidos, 44195
- Cleveland Clinic
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Oregon
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Portland, Oregon, Estados Unidos, 97201
- Oregon Health Sciences University
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Pennsylvania
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Philadelphia, Pennsylvania, Estados Unidos, 19141
- Albert Einstein Medical Center
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Texas
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Dallas, Texas, Estados Unidos, 75235-9151
- UT Southwestern Medical Center at Dallas
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Virginia
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Richmond, Virginia, Estados Unidos, 23298-0711
- Medical College of Virginia
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Washington
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Seattle, Washington, Estados Unidos, 98195
- University of Washington Medical Center
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Criterios de participación
Los investigadores buscan personas que se ajusten a una determinada descripción, denominada criterio de elegibilidad. Algunos ejemplos de estos criterios son el estado de salud general de una persona o tratamientos previos.
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
20 años a 69 años (Adulto, Adulto Mayor)
Acepta Voluntarios Saludables
No
Géneros elegibles para el estudio
Todos
Descripción
Criterios de inclusión:
- Enfermedad hepática colestásica crónica de al menos 6 meses de duración.
- Niveles séricos de fosfatasa alcalina al menos 1,5 veces el límite superior de lo normal antes del tratamiento con UDCA.
- Bilirrubina sérica inferior a 3,0 mg% antes del tratamiento con UDCA.
- Albúmina sérica de 3,0% gramo o más antes del tratamiento con UDCA.
- Prueba de anticuerpos antimitocondriales positiva
- Biopsia hepática dentro de los 6 meses previos después de al menos 6 meses en AUDC (disponible para revisión, y de al menos 2 cm de largo si no se detecta cirrosis) compatible con el diagnóstico de CBP.
- Ultrasonido, tomografía computarizada (TC) o colangiografía del árbol biliar que excluya obstrucción biliar.
Criterio de exclusión:
- Tratamiento con agentes inmunosupresores que incluyen azatioprina, clorambucilo, colchicina, corticosteroides o d-penicilamina en los 3 meses anteriores; o con ciclosporina, FK-506 o metotrexato en los 6 meses anteriores.
- Tratamiento con rifampicina en los 3 meses anteriores.
- Bilirrubina sérica de 3,0 mg% o más.
- Albúmina sérica inferior a 3,0 g%.
- WBC 2500 mm3; granulocitos 1.500 mm3; plaquetas 80.000mm3.
- Ascitis, encefalopatía hepática, hemorragia varicosa.
- Hallazgos por evidencia clínica, serológica e histológica de enfermedad hepática de otra etiología (como hepatitis crónica B o C, hepatitis activa crónica autoinmune, enfermedad hepática alcohólica, colangitis esclerosante, enfermedad hepática inducida por fármacos, cálculos biliares sintomáticos u obstructivos).
- Embarazo, o si no está embarazada y en el período reproductivo, falta de voluntad para utilizar una forma adecuada de control de la natalidad.
- Edad menor de 20 años o mayor de 69 años.
- Epilepsia que requiere el uso de dilantin.
- Enfermedad maligna en los últimos 5 años (excepto cáncer de piel)
- Anti-VIH positivo. Principales enfermedades que podrían limitar la esperanza de vida.
- Antecedentes de alcoholismo durante los 2 años anteriores.
- Depuración de creatinina inferior a 60 ml por minuto.
- Enfermedad pulmonar grave, definida como una capacidad de difusión o capacidad vital de menos del 50 por ciento de lo previsto.
- Pacientes asintomáticos y con histología en estadio I en la biopsia hepática (clasificación de Ludwig).
Plan de estudios
Esta sección proporciona detalles del plan de estudio, incluido cómo está diseñado el estudio y qué mide el estudio.
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: Aleatorizado
- Enmascaramiento: Doble
Colaboradores e Investigadores
Aquí es donde encontrará personas y organizaciones involucradas en este estudio.
Publicaciones y enlaces útiles
La persona responsable de ingresar información sobre el estudio proporciona voluntariamente estas publicaciones. Estos pueden ser sobre cualquier cosa relacionada con el estudio.
Publicaciones Generales
- Poupon RE, Balkau B, Eschwege E, Poupon R. A multicenter, controlled trial of ursodiol for the treatment of primary biliary cirrhosis. UDCA-PBC Study Group. N Engl J Med. 1991 May 30;324(22):1548-54. doi: 10.1056/NEJM199105303242204.
- Heathcote EJ, Cauch-Dudek K, Walker V, Bailey RJ, Blendis LM, Ghent CN, Michieletti P, Minuk GY, Pappas SC, Scully LJ, et al. The Canadian Multicenter Double-blind Randomized Controlled Trial of ursodeoxycholic acid in primary biliary cirrhosis. Hepatology. 1994 May;19(5):1149-56.
- Lindor KD, Dickson ER, Baldus WP, Jorgensen RA, Ludwig J, Murtaugh PA, Harrison JM, Wiesner RH, Anderson ML, Lange SM, et al. Ursodeoxycholic acid in the treatment of primary biliary cirrhosis. Gastroenterology. 1994 May;106(5):1284-90. doi: 10.1016/0016-5085(94)90021-3.
- Combes B, Carithers RL Jr, Maddrey WC, Lin D, McDonald MF, Wheeler DE, Eigenbrodt EH, Munoz SJ, Rubin R, Garcia-Tsao G, et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial of ursodeoxycholic acid in primary biliary cirrhosis. Hepatology. 1995 Sep;22(3):759-66.
- Kaplan MM, Knox TA, Arora SA. Primary biliary cirrhosis treated with low-dose oral pulse methotrexate. Ann Intern Med. 1988 Sep 1;109(5):429-31. doi: 10.7326/0003-4819-109-5-429. No abstract available.
- Kaplan MM. Methotrexate treatment of chronic cholestatic liver diseases: friend or foe? Q J Med. 1989 Aug;72(268):757-61. No abstract available.
- Kaplan MM, Knox TA. Treatment of primary biliary cirrhosis with low-dose weekly methotrexate. Gastroenterology. 1991 Nov;101(5):1332-8. doi: 10.1016/0016-5085(91)90085-y.
- Bergasa NV, Jones A, Kleiner DE, Rabin L, Park Y, Wells MC, Hoofnagle JH. Pilot study of low dose oral methotrexate treatment for primary biliary cirrhosis. Am J Gastroenterol. 1996 Feb;91(2):295-9.
- Buscher HP, Zietzschmann Y, Gerok W. Positive responses to methotrexate and ursodeoxycholic acid in patients with primary biliary cirrhosis responding insufficiently to ursodeoxycholic acid alone. J Hepatol. 1993 Apr;18(1):9-14. doi: 10.1016/s0168-8278(05)80004-2.
Fechas de registro del estudio
Estas fechas rastrean el progreso del registro del estudio y los envíos de resultados resumidos a ClinicalTrials.gov. Los registros del estudio y los resultados informados son revisados por la Biblioteca Nacional de Medicina (NLM) para asegurarse de que cumplan con los estándares de control de calidad específicos antes de publicarlos en el sitio web público.
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio
1 de enero de 1994
Finalización del estudio
1 de marzo de 2004
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
8 de agosto de 2000
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
8 de agosto de 2000
Publicado por primera vez (Estimar)
9 de agosto de 2000
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Estimar)
13 de enero de 2010
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
12 de enero de 2010
Última verificación
1 de enero de 2010
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
- Enfermedades del Sistema Digestivo
- Procesos Patológicos
- Enfermedades del HIGADO
- Enfermedades del Tracto Biliar
- Enfermedades de las vías biliares
- Colestasis Intrahepática
- Colestasis
- Fibrosis
- Cirrosis hepática
- Cirrosis Hepática Biliar
- Efectos fisiológicos de las drogas
- Mecanismos moleculares de acción farmacológica
- Inhibidores de la síntesis de ácidos nucleicos
- Inhibidores de enzimas
- Agentes antirreumáticos
- Antimetabolitos, Antineoplásicos
- Antimetabolitos
- Agentes antineoplásicos
- Agentes inmunosupresores
- Factores inmunológicos
- Agentes dermatológicos
- Agentes de control reproductivo
- Agentes abortivos, no esteroideos
- Agentes abortivos
- Antagonistas del ácido fólico
- Metotrexato
Otros números de identificación del estudio
- PUMPS (completed)
- 5R01DK046602 (Subvención/contrato del NIH de EE. UU.)
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