Quimioterapia combinada en el tratamiento de bebés con neuroblastoma recién diagnosticado que se someten a cirugía con o sin trasplante autólogo de médula ósea o células madre periféricas

OBJETIVOS:

Primario

• Determinar el resultado, en términos de supervivencia y morbilidad, en lactantes con neuroblastoma no amplificado de MYCN, no resecable, localizado, tratados con quimioterapia de intensidad reducida.
• Determinar la supervivencia de los lactantes con neuroblastoma en estadio 4S, sin amplificación de MYCN y sin metástasis óseas, del SNC o pleurales/pulmonares tratados con quimioterapia intensiva de corta duración.
• Determinar la supervivencia de los lactantes con neuroblastoma en estadio 4S, sin amplificación de MYCN y con metástasis óseas, del SNC o pleurales/pulmonares no tratados con consolidación de quimioterapia intensiva en dosis altas.
• Determinar la supervivencia de los bebés con neuroblastoma en cualquier estadio (excepto el estadio 1) y amplificación de MYCN tratados con quimioterapia de consolidación intensiva en dosis altas seguida de apoyo con células madre o médula ósea autóloga.

Secundario

• Correlacione el resultado con factores distintos del estadio y el estado de MYCN en bebés con neuroblastoma.
• Definir el comportamiento del neuroblastoma en lactantes tratados con estos regímenes.
• Determinar los criterios pronósticos en los lactantes tratados con estos regímenes.
• Determinar si la deleción del cromosoma 1p o la diploidía/tetraploidía son factores pronósticos en lactantes que no presentan otras características adversas, como la amplificación de MYCN.

ESQUEMA: Este es un estudio multicéntrico no aleatorizado. Los pacientes se asignan a 1 de 4 regímenes de tratamiento según los criterios de la enfermedad. Los pacientes que no son aptos para ninguno de estos regímenes (enfermedad en estadio 1 o estadio 2 resecable) se someten a una resección quirúrgica seguida de observación.

• Régimen NB 99.1 (estadio 2 o 3 irresecable): Los pacientes son tratados de acuerdo con la afectación de la médula espinal y la presencia de síntomas neurológicos.

  • Grupo I (sin evidencia de afectación de la médula espinal):

    • Terapia con CO: los pacientes reciben ciclofosfamida IV los días 1 a 5 y vincristina IV el día 1. El tratamiento se repite cada 14 días durante un máximo de 4 ciclos en ausencia de progresión de la enfermedad. La resecabilidad se evalúa después de cada 2 cursos de quimioterapia; si el tumor es resecable, los pacientes se someten a cirugía seguida de observación solamente. Si, después de 4 cursos de CO, el tumor aún no es resecable o la enfermedad ha progresado, entonces los pacientes continúan con la terapia VP-CARBO.
    • Terapia VP-CARBO: los pacientes reciben carboplatino IV durante 1 hora y fosfato de etopósido IV durante 2 horas en los días 1 a 3. El tratamiento se repite cada 21 días durante 2 cursos. Si el tumor se considera resecable, el paciente se somete a cirugía. Si el tumor no es resecable o la enfermedad ha progresado, los pacientes proceden a la terapia CADO.
    • Terapia CADO: los pacientes reciben ciclofosfamida IV durante 1 hora los días 1 a 5, clorhidrato de doxorrubicina IV durante 6 horas los días 4 y 5 y vincristina IV los días 1 y 5. El tratamiento se repite cada 21 días durante 2 ciclos. Luego, los pacientes proceden a la resección o biopsia.
  • Grupo II (tumores en mancuernas, síntomas de compresión de la médula espinal o síntomas potencialmente mortales [p. ej., obstrucción respiratoria]): los pacientes reciben 2 ciclos de terapia con VP-CARBO. Los pacientes que logran una respuesta proceden a cirugía o biopsia si la porción extraespinal es resecable. Los pacientes con enfermedad que no responde o una porción extraespinal irresecable del tumor reciben 2 cursos de terapia CADO y luego se someten a cirugía o biopsia. Los pacientes con tumores en mancuernas pero sin síntomas de compresión de la médula espinal se tratan como en el grupo I.
• Régimen NB 99.2 (estadio 4S o estadio 4 sin metástasis óseas, pleurales/pulmonares o del SNC y sin amplificación de MYCN): los pacientes que no presentan síntomas graves o potencialmente mortales se observan en busca de regresión espontánea de la enfermedad. Los pacientes con síntomas graves reciben 1 curso de terapia VP-CARBO. Los pacientes con una puntuación de Filadelfia ≥ 2 (o ≥ 1 para los recién nacidos [< 1 mes]) reciben un segundo curso de terapia con VP-CARBO. Si la enfermedad no responde a 2 ciclos de terapia con VP-CARBO, los pacientes reciben hasta 4 ciclos de terapia con CADO. El tratamiento cesa después de obtener la respuesta. La cirugía está permitida pero no es obligatoria.
• Régimen NB 99.3 (metástasis óseas, pleurales y/o del SNC, sin amplificación de MYCN): los pacientes reciben 2 ciclos de terapia con VP-CARBO. Los pacientes con enfermedad que responde reciben 2 cursos más y luego proceden a la cirugía (si es posible). Los pacientes con progresión de la enfermedad o sin respuesta después de los primeros 2 ciclos de terapia con VP-CARBO y los pacientes que no experimentan una respuesta metastásica completa (RC) después de 4 ciclos de terapia con VP-CARBO reciben hasta 4 ciclos de terapia con CADO. Los pacientes proceden a la cirugía, si es posible, después de 2 a 4 cursos de terapia CADO.
• Régimen NB 99.4 (etapas 2 a 4 de la enfermedad con amplificación de MYCN): los pacientes reciben 2 ciclos de terapia con VP-CARBO seguidos de 2 ciclos de terapia con CADO y luego cirugía (si aún no se ha realizado). Los pacientes reciben filgrastim (G-CSF) por vía subcutánea durante 5 días entre el segundo curso de terapia CADO y la cirugía. Los pacientes también se someten a la recolección de su médula ósea o células madre de sangre periférica (PBSC). Los pacientes que se someten a cirugía reciben 1 ciclo de terapia VP-CARBO seguido de 1 ciclo de terapia CADO después de la cirugía. Al menos 3 semanas después del tercer ciclo de terapia con CADO, los pacientes reciben quimioterapia de dosis alta que comprende busulfán cada 6 horas los días -7 a -3 y melfalán IV el día -2, seguido de una infusión de médula ósea autóloga o PBSC el día 0. al menos 2 meses después, los pacientes reciben radioterapia en el sitio del tumor primario, incluso si se ha logrado la resección quirúrgica completa. Los pacientes con enfermedad en estadio 4 que no logran una RC metastásica después de la quimioterapia (antes de la cirugía) abandonan el estudio.

Después de completar el tratamiento del estudio, se realiza un seguimiento periódico de los pacientes.

ACUMULACIÓN PROYECTADA: Se acumulará un total de 330 pacientes para este estudio.