Chemioterapia di combinazione nel trattamento di neonati con neuroblastoma di nuova diagnosi sottoposti a intervento chirurgico con o senza trapianto autologo di midollo osseo o di cellule staminali periferiche

OBIETTIVI:

Primario

• Determinare l'esito, in termini di sopravvivenza e morbilità, nei neonati con neuroblastoma localizzato, non resecabile, non amplificato da MYCN trattato con chemioterapia a intensità ridotta.
• Determinare la sopravvivenza dei neonati con neuroblastoma in stadio 4S, nessuna amplificazione MYCN e nessuna metastasi ossea, del sistema nervoso centrale o pleurico/polmonare trattati con chemioterapia intensiva di breve durata.
• Determinare la sopravvivenza dei neonati con neuroblastoma in stadio 4S, nessuna amplificazione MYCN e metastasi ossee, del sistema nervoso centrale o pleurico/polmonare non trattate con il consolidamento intensivo della chemioterapia ad alte dosi.
• Determinare la sopravvivenza dei neonati con qualsiasi stadio (tranne lo stadio 1) di neuroblastoma e amplificazione MYCN trattati con chemioterapia di consolidamento intensivo ad alte dosi seguita da midollo osseo autologo o supporto di cellule staminali.

Secondario

• Correlare l'esito con fattori diversi dallo stadio e dallo stato MYCN nei neonati con neuroblastoma.
• Definire il comportamento del neuroblastoma nei neonati trattati con questi regimi.
• Determinare i criteri prognostici nei neonati trattati con questi regimi.
• Determinare se la delezione del cromosoma 1p o la diploidia/tetraploidia sono fattori prognostici nei bambini che non presentano altre caratteristiche avverse, come l'amplificazione di MYCN.

SCHEMA: Questo è uno studio multicentrico non randomizzato. I pazienti vengono assegnati a 1 dei 4 regimi di trattamento in base ai criteri della malattia. I pazienti che non sono eleggibili per nessuno di questi regimi (malattia di stadio 1 o stadio 2 resecabile) vengono sottoposti a resezione chirurgica seguita da osservazione.

• Regime NB 99.1 (stadio 2 o 3 non resecabile): i pazienti vengono trattati in base al coinvolgimento del midollo spinale e alla presenza di sintomi neurologici.

  • Gruppo I (nessuna evidenza di coinvolgimento del midollo spinale):

    • Terapia CO: i pazienti ricevono ciclofosfamide IV nei giorni 1-5 e vincristina IV il giorno 1. Il trattamento si ripete ogni 14 giorni per un massimo di 4 cicli in assenza di progressione della malattia. La resecabilità viene valutata dopo ogni 2 cicli di chemioterapia; se il tumore è resecabile, i pazienti vengono sottoposti a intervento chirurgico seguito solo dall'osservazione. Se, dopo 4 cicli di CO, il tumore non è ancora resecabile o la malattia è progredita, i pazienti procedono alla terapia con VP-CARBO.
    • Terapia VP-CARBO: i pazienti ricevono carboplatino IV per 1 ora ed etoposide fosfato IV per 2 ore nei giorni 1-3. Il trattamento si ripete ogni 21 giorni per 2 corsi. Se il tumore viene quindi ritenuto resecabile, il paziente viene sottoposto a intervento chirurgico. Se il tumore non è resecabile o la malattia è progredita, i pazienti procedono alla terapia CADO.
    • Terapia CADO: i pazienti ricevono ciclofosfamide EV per 1 ora nei giorni 1-5, doxorubicina cloridrato EV per 6 ore nei giorni 4 e 5 e vincristina EV nei giorni 1 e 5. Il trattamento si ripete ogni 21 giorni per 2 cicli. I pazienti quindi procedono alla resezione o alla biopsia.
  • Gruppo II (tumori a manubrio, sintomi di compressione del midollo spinale o sintomi potenzialmente letali [ad esempio, ostruzione respiratoria]): i pazienti ricevono 2 cicli di terapia VP-CARBO. I pazienti che ottengono una risposta procedono all'intervento chirurgico o alla biopsia se la porzione extraspinale è resecabile. I pazienti con malattia che non risponde o con una porzione extraspinale non resecabile del tumore ricevono 2 cicli di terapia CADO e quindi vengono sottoposti a intervento chirurgico o biopsia. I pazienti con tumori a manubrio ma senza sintomi di compressione del midollo spinale sono trattati come nel gruppo I.
• Regime NB 99.2 (stadio 4S o stadio 4 senza metastasi ossee, pleuriche/polmonari o del SNC e senza amplificazione MYCN): i pazienti che non presentano sintomi gravi o potenzialmente letali vengono osservati per la regressione spontanea della malattia. I pazienti con sintomi gravi ricevono 1 ciclo di terapia VP-CARBO. I pazienti con un punteggio Philadelphia ≥ 2 (o ≥ 1 per i neonati [< 1 mese di età]) ricevono un secondo ciclo di terapia con VP-CARBO. Se la malattia non risponde a 2 cicli di terapia VP-CARBO, i pazienti ricevono fino a 4 cicli di terapia CADO. Il trattamento cessa una volta ottenuta la risposta. La chirurgia è consentita ma non obbligatoria.
• Regime NB 99.3 (metastasi ossee, pleuriche e/o del sistema nervoso centrale, nessuna amplificazione MYCN): i pazienti ricevono 2 cicli di terapia VP-CARBO. I pazienti con malattia che risponde ricevono altri 2 cicli e poi procedono all'intervento chirurgico (se possibile). I pazienti con progressione della malattia o nessuna risposta dopo i primi 2 cicli di terapia con VP-CARBO e i pazienti che non manifestano una risposta metastatica completa (CR) dopo 4 cicli di terapia con VP-CARBO ricevono fino a 4 cicli di terapia con CADO. I pazienti procedono all'intervento chirurgico, se possibile, dopo 2-4 cicli di terapia CADO.
• Regime NB 99.4 (stadi 2-4 della malattia con amplificazione MYCN): i pazienti ricevono 2 cicli di terapia VP-CARBO seguiti da 2 cicli di terapia CADO e quindi intervento chirurgico (se non già eseguito). I pazienti ricevono filgrastim (G-CSF) per via sottocutanea per 5 giorni tra il secondo ciclo di terapia CADO e l'intervento chirurgico. I pazienti vengono sottoposti anche alla raccolta del midollo osseo o delle cellule staminali del sangue periferico (PBSC). I pazienti sottoposti a intervento chirurgico ricevono 1 ciclo di terapia VP-CARBO seguito da 1 ciclo di terapia CADO postoperatoria. Almeno 3 settimane dopo il terzo ciclo di terapia CADO, i pazienti ricevono chemioterapia ad alte dosi comprendente busulfan ogni 6 ore nei giorni da -7 a -3 e melfalan EV il giorno -2 seguito da infusione di midollo osseo autologo o PBSC al giorno 0. almeno 2 mesi dopo, i pazienti vengono sottoposti a radioterapia nella sede del tumore primitivo, anche se è stata eseguita una resezione chirurgica completa. I pazienti con malattia in stadio 4 che non raggiungono la CR metastatica dopo la chemioterapia (prima dell'intervento chirurgico) escono dallo studio.

Dopo il completamento del trattamento in studio, i pazienti vengono seguiti periodicamente.

ATTRIBUZIONE PROIETTATA: per questo studio verranno maturati un totale di 330 pazienti.