Chimiothérapie combinée dans le traitement des nourrissons atteints d'un neuroblastome nouvellement diagnostiqué qui subissent une intervention chirurgicale avec ou sans greffe de moelle osseuse autologue ou de cellules souches périphériques

OBJECTIFS:

Primaire

• Déterminer le résultat, en termes de survie et de morbidité, chez les nourrissons atteints d'un neuroblastome localisé, non résécable, non amplifié par MYCN et traités par chimiothérapie d'intensité réduite.
• Déterminer la survie des nourrissons atteints d'un neuroblastome de stade 4S, sans amplification de MYCN et sans métastases osseuses, du SNC ou pleurales/pulmonaires traités par une chimiothérapie intensive de courte durée.
• Déterminer la survie des nourrissons atteints d'un neuroblastome de stade 4S, sans amplification de MYCN, et de métastases osseuses, du SNC ou pleurales/pulmonaires non traitées par une chimiothérapie de consolidation intensive à haute dose.
• Déterminer la survie des nourrissons atteints d'un neuroblastome à n'importe quel stade (sauf le stade 1) et d'une amplification du MYCN traités par une chimiothérapie de consolidation intensive à haute dose suivie d'un soutien autologue de la moelle osseuse ou des cellules souches.

Secondaire

• Corréler les résultats avec des facteurs autres que le stade et le statut MYCN chez les nourrissons atteints de neuroblastome.
• Définir le comportement du neuroblastome chez les nourrissons traités avec ces régimes.
• Déterminer les critères pronostiques chez les nourrissons traités avec ces régimes.
• Déterminer si la suppression du chromosome 1p ou la diploïdie/tétraploïdie sont des facteurs pronostiques chez les nourrissons qui ne présentent pas d'autres caractéristiques indésirables, telles que l'amplification du MYCN.

APERÇU : Il s'agit d'une étude multicentrique non randomisée. Les patients sont affectés à 1 des 4 schémas thérapeutiques selon les critères de la maladie. Les patients qui ne sont éligibles à aucun de ces régimes (maladie de stade 1 ou de stade 2 résécable) subissent une résection chirurgicale suivie d'une observation.

• Régime NB 99.1 (stade 2 ou 3 non résécable) : les patients sont traités en fonction de l'atteinte de la moelle épinière et de la présence de symptômes neurologiques.

  • Groupe I (aucun signe d'atteinte de la moelle épinière) :

    • Thérapie au CO : les patients reçoivent du cyclophosphamide IV les jours 1 à 5 et de la vincristine IV le jour 1. Le traitement se répète tous les 14 jours jusqu'à 4 cycles en l'absence de progression de la maladie. La résécabilité est évaluée toutes les 2 cures de chimiothérapie ; si la tumeur est résécable, les patients subissent une intervention chirurgicale suivie d'une observation uniquement. Si, après 4 cycles de CO, la tumeur n'est toujours pas résécable ou si la maladie a progressé, les patients passent à la thérapie VP-CARBO.
    • Thérapie VP-CARBO : les patients reçoivent du carboplatine IV pendant 1 heure et du phosphate d'étoposide IV pendant 2 heures les jours 1 à 3. Le traitement se répète tous les 21 jours pour 2 cours. Si la tumeur est alors jugée résécable, le patient subit une intervention chirurgicale. Si la tumeur n'est pas résécable ou si la maladie a progressé, les patients passent à la thérapie CADO.
    • Traitement CADO : Les patients reçoivent du cyclophosphamide IV pendant 1 heure les jours 1 à 5, du chlorhydrate de doxorubicine IV pendant 6 heures les jours 4 et 5 et de la vincristine IV les jours 1 et 5. Le traitement se répète tous les 21 jours pendant 2 cycles. Les patients procèdent ensuite à une résection ou à une biopsie.
  • Groupe II (tumeurs en haltères, symptômes de compression de la moelle épinière ou symptômes menaçant le pronostic vital [par exemple, obstruction respiratoire]) : les patients reçoivent 2 cycles de thérapie VP-CARBO. Les patients qui obtiennent une réponse procèdent à une intervention chirurgicale ou à une biopsie si la partie extraspinale est résécable. Les patients atteints d'une maladie non-répondante ou d'une partie extraspinale non résécable de la tumeur reçoivent 2 cycles de traitement CADO, puis subissent une intervention chirurgicale ou une biopsie. Les patients atteints de tumeurs haltères mais sans symptôme de compression de la moelle épinière sont traités comme dans le groupe I.
• Régime NB 99.2 (stade 4S ou stade 4 sans métastases osseuses, plèvre/pulmonaires ou du SNC et sans amplification de MYCN) : les patients qui ne présentent pas de symptômes graves ou menaçant le pronostic vital sont observés pour une régression spontanée de la maladie. Les patients présentant des symptômes sévères reçoivent 1 cycle de thérapie VP-CARBO. Les patients avec un score de Philadelphie ≥ 2 (ou ≥ 1 pour les nouveau-nés [< 1 mois]) reçoivent un deuxième traitement par VP-CARBO. Si la maladie ne répond pas à 2 cycles de thérapie VP-CARBO, les patients reçoivent jusqu'à 4 cycles de thérapie CADO. Le traitement cesse après l'obtention de la réponse. La chirurgie est autorisée mais pas obligatoire.
• Régime NB 99.3 (métastases osseuses squelettiques, pleurales et/ou du SNC, pas d'amplification de MYCN) : les patients reçoivent 2 cycles de thérapie VP-CARBO. Les patients atteints de la maladie qui répond reçoivent 2 traitements supplémentaires, puis procèdent à une intervention chirurgicale (si possible). Les patients dont la maladie progresse ou qui ne répondent pas après les 2 premiers cycles de traitement VP-CARBO et les patients qui ne présentent pas de réponse métastatique complète (RC) après 4 cycles de traitement VP-CARBO reçoivent jusqu'à 4 cycles de traitement CADO. Les patients procèdent à la chirurgie, si possible, après 2 à 4 cycles de traitement CADO.
• Régime NB 99.4 (maladie de stades 2 à 4 avec amplification MYCN) : les patients reçoivent 2 cours de thérapie VP-CARBO suivis de 2 cours de thérapie CADO, puis une intervention chirurgicale (si elle n'a pas déjà été effectuée). Les patients reçoivent du filgrastim (G-CSF) par voie sous-cutanée pendant 5 jours entre le deuxième traitement par CADO et la chirurgie. Les patients subissent également une collecte de leurs cellules souches de moelle osseuse ou de sang périphérique (PBSC). Les patients qui subissent une intervention chirurgicale reçoivent 1 cycle de thérapie VP-CARBO suivi d'un cycle de thérapie CADO après la chirurgie. Au moins 3 semaines après le troisième cycle de traitement CADO, les patients reçoivent une chimiothérapie à haute dose comprenant du busulfan toutes les 6 heures les jours -7 à -3 et du melphalan IV le jour -2 suivi d'une perfusion de moelle osseuse autologue ou de PBSC le jour 0. au moins 2 mois plus tard, les patients subissent une radiothérapie sur le site de la tumeur primaire, même si une résection chirurgicale complète a été réalisée. Les patients atteints d'une maladie de stade 4 qui n'obtiennent pas de RC métastatique après la chimiothérapie (avant la chirurgie) quittent l'étude.

Après la fin du traitement à l'étude, les patients sont suivis périodiquement.

RECUL PROJETÉ : Un total de 330 patients seront comptabilisés pour cette étude.