Mecanismos cerebrales y tratamiento del insomnio en la depresión mayor

Un desafío crítico en el manejo del trastorno depresivo mayor (TDM) es la demora entre el inicio del tratamiento con un medicamento antidepresivo y la mejoría clínica. Los estudios preliminares (Fava et al., 2006; Krystal et al., 2007) sugieren que tratar el insomnio con eszopiclona (ESZ) en pacientes que reciben fluoxetina puede conducir a una resolución más rápida de los síntomas. Los estudios aún no han podido diferenciar entre explicaciones contrapuestas de este fenómeno: si el tratamiento conjunto con ESZ realmente acelera los cambios en el cerebro asociados con la respuesta al tratamiento antidepresivo, o si sus efectos sobre el componente del insomnio se limitan al nivel sintomático ("enmascaramiento"). "). Como agonista del receptor GABA no benzodiazepínico con aprobación de la FDA para uso a largo plazo en el tratamiento de trastornos del sueño, ESZ es un agente apropiado para tratar el insomnio en MDD sin mayores preocupaciones sobre el desarrollo de tolerancia. Se avanzaría en la investigación adicional sobre el cotratamiento mediante la comprensión de los mecanismos subyacentes a la mejora acelerada.

Nuestro trabajo anterior (Cook et al., 2001, 2002, 2005; Leuchter et al. 2002) ha estudiado un nuevo biomarcador fisiológico de respuesta a ISRS y antidepresivos de acción mixta. El biomarcador de cordancia basado en EEG puede detectar los efectos fisiológicos del tratamiento antidepresivo exitoso a las 48 horas, 1 semana y 2 semanas de tratamiento; por el contrario, las diferencias de síntomas entre los que respondieron y los que no respondieron no se separaron hasta las 4 semanas de tratamiento en nuestros ensayos controlados con placebo. Además, la magnitud del cambio fisiológico temprano se asoció con la integridad de la respuesta clínica. Nuestro biomarcador se ha estudiado de forma independiente y nuestros hallazgos se han replicado (Bareš et al., 2007). El biomarcador de cordancia se puede considerar como un indicador líder o predictor del resultado del tratamiento. Como sonda no invasiva de la fisiología cerebral, puede detectar cambios neurofisiológicos tempranos asociados con una respuesta clínica acelerada a la eszopiclona.

Otra investigación ha informado que el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) se reduce en muchos pacientes con MDD (Karege et al., 2002, 2005, Shimizu et al., 2003) y puede aumentar durante el curso del tratamiento con medicamentos antidepresivos (p. ej., Gonul et al., 2005; Yoshimura et al., 2007; Huang et al., 2007). Se ha sugerido que la neuroplasticidad relacionada con el BDNF es un mecanismo por el cual los medicamentos pueden mejorar el estado de ánimo (Duman 2002; Manji et al., 2003). También se ha demostrado que los patrones de sueño tienen un impacto en la neuroplasticidad (Taishi et al., 2001; cf. Benington y Frank, 2003). Un cambio de fase agudo simple en el sueño puede afectar los niveles de BDNF (Sei 2003), lo que sugiere que un vínculo entre el sueño y la recuperación sintomática de la depresión podría operar a través de un mecanismo de BDNF y reflejar cambios en la fisiología cerebral.

Si bien Krystal y colegas (2007) informaron anteriormente que los efectos clínicos beneficiosos de 8 semanas de cotratamiento no disminuyeron significativamente en las dos semanas posteriores a la interrupción de ESZ, los estudios controlados no han examinado los resultados en escenarios clínicamente probables que emplean períodos de cotratamiento más cortos. (por ejemplo, 4 semanas, durante las cuales ocurre gran parte de la aceleración).

Con base en estos estudios previos, este estudio evaluará a los pacientes con MDD durante el tratamiento con un antidepresivo ISRS, escitalopram (ESC), administrado junto con ESZ o placebo (PBO), utilizando (a) calificaciones de síntomas clínicos, (b) niveles séricos de BDNF, (c) función cognitiva y (d) fisiología cerebral con EEG.