Meccanismi cerebrali e mirare all'insonnia nella depressione maggiore

Una sfida critica nella gestione del disturbo depressivo maggiore (MDD) è il ritardo tra l'inizio del trattamento con un farmaco antidepressivo e il miglioramento clinico. Studi preliminari (Fava et al., 2006; Krystal et al., 2007) suggeriscono che colpire l'insonnia con eszopiclone (ESZ) nei pazienti che ricevono fluoxetina può portare a una più rapida risoluzione dei sintomi. Gli studi non sono ancora stati in grado di distinguere tra spiegazioni contrastanti di questo fenomeno: se il co-trattamento con ESZ acceleri effettivamente i cambiamenti nel cervello associati alla risposta al trattamento antidepressivo, o se i suoi effetti sulla componente dell'insonnia siano limitati al livello sintomatico ("mascheramento "). In qualità di agonista del recettore GABA non benzodiazepinico con approvazione della FDA per l'uso a lungo termine nel trattamento dei disturbi del sonno, l'ESZ è un agente appropriato per colpire l'insonnia nella MDD senza grandi preoccupazioni sullo sviluppo della tolleranza. Ulteriori ricerche nel co-trattamento sarebbero avanzate comprendendo i meccanismi alla base del miglioramento accelerato.

Il nostro lavoro precedente (Cook et al., 2001, 2002, 2005; Leuchter et al. 2002) ha studiato un nuovo biomarcatore fisiologico di risposta agli SSRI e agli antidepressivi ad azione mista. Il biomarcatore di cordance basato su EEG può rilevare gli effetti fisiologici di un trattamento antidepressivo di successo a 48 ore, 1 settimana e 2 settimane di trattamento; al contrario, le differenze sintomatologiche tra responder e non-responder non si sono separate fino a 4 settimane di trattamento nei nostri studi controllati con placebo. Inoltre, l'entità del cambiamento fisiologico precoce era associata alla completezza della risposta clinica. Il nostro biomarcatore è stato studiato in modo indipendente e le nostre scoperte sono state replicate (Bareš et al., 2007). Il biomarcatore della cordanza può essere considerato un indicatore principale o un predittore dell'esito del trattamento. Come sonda non invasiva della fisiologia cerebrale, può rilevare cambiamenti neurofisiologici precoci associati a una risposta clinica accelerata da eszopiclone.

Altre ricerche hanno riportato che il fattore neurotrofico derivato dal cervello (BDNF) è ridotto in molti pazienti con disturbo depressivo maggiore (Karege et al., 2002, 2005, Shimizu et al., 2003) e può aumentare durante il trattamento con farmaci antidepressivi (ad es. Gonul et al., 2005; Yoshimura et al., 2007; Huang et al., 2007). La neuroplasticità correlata al BDNF è stata suggerita come un meccanismo mediante il quale i farmaci possono portare al miglioramento dell'umore (Duman 2002; Manji et al., 2003). È stato anche dimostrato che i modelli di sonno hanno un impatto sulla neuroplasticità (Taishi et al., 2001; cfr. Benington e Frank, 2003). Un semplice cambiamento di fase acuto nel sonno può influire sui livelli di BDNF (Sei 2003), suggerendo che un legame tra sonno e recupero sintomatico dalla depressione potrebbe operare tramite un meccanismo BDNF e riflettere cambiamenti nella fisiologia cerebrale.

Mentre Krystal e colleghi (2007) hanno precedentemente riportato che gli effetti clinici benefici di 8 settimane di co-trattamento non sono diminuiti in modo significativo nelle due settimane successive all'interruzione dell'ESZ, gli studi controllati non hanno esaminato i risultati in scenari clinicamente probabili che impiegano periodi di co-trattamento più brevi. (ad esempio, 4 settimane, durante le quali si verifica gran parte dell'accelerazione).

Sulla base di questi studi precedenti, questo studio valuterà i pazienti con MDD durante il trattamento con un antidepressivo SSRI, escitalopram (ESC), somministrato insieme a ESZ o placebo (PBO), utilizzando (a) valutazioni dei sintomi clinici, (b) livelli sierici di BDNF, (c) funzione cognitiva e (d) fisiologia cerebrale con EEG.