Mecanismos cerebrais e direcionamento da insônia na depressão maior

Um desafio crítico no manejo do transtorno depressivo maior (TDM) é o atraso entre o início do tratamento com um medicamento antidepressivo e a melhora clínica. Estudos preliminares (Fava et al., 2006; Krystal et al., 2007) sugerem que tratar a insônia com eszopiclona (ESZ) em pacientes recebendo fluoxetina pode levar a uma resolução mais rápida dos sintomas. Os estudos ainda não foram capazes de diferenciar entre as explicações concorrentes desse fenômeno: se o cotratamento com ESZ realmente acelera as mudanças no cérebro associadas à resposta ao tratamento antidepressivo ou se seus efeitos no componente da insônia estão confinados ao nível sintomático ("mascaramento "). Como um agonista do receptor GABA não benzodiazepínico com aprovação da FDA para uso a longo prazo no tratamento de distúrbios do sono, ESZ é um agente apropriado para direcionar a insônia em MDD sem grandes preocupações em torno do desenvolvimento de tolerância. Mais pesquisas em co-tratamento seriam avançadas com a compreensão do(s) mecanismo(s) subjacente(s) à melhora acelerada.

Nosso trabalho anterior (Cook et al., 2001, 2002, 2005; Leuchter et al. 2002) estudou um novo biomarcador fisiológico de resposta a ISRS e antidepressivos de ação mista. O biomarcador de corda baseado em EEG pode detectar os efeitos fisiológicos do tratamento antidepressivo bem-sucedido em 48 horas, 1 semana e 2 semanas de tratamento; em contraste, as diferenças de sintomas entre respondedores e não respondedores não se separaram até 4 semanas de tratamento em nossos estudos controlados por placebo. Além disso, a magnitude da alteração fisiológica precoce foi associada à completude da resposta clínica. Nosso biomarcador foi estudado de forma independente e nossas descobertas replicadas (Bareš et al., 2007). O biomarcador de cordão pode ser considerado um indicador importante ou preditor do resultado do tratamento. Como uma sonda não invasiva da fisiologia cerebral, pode detectar alterações neurofisiológicas precoces associadas à resposta clínica acelerada da eszopiclona.

Outra pesquisa relatou que o fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) é reduzido em muitos pacientes com MDD (Karege et al., 2002, 2005, Shimizu et al., 2003) e pode aumentar durante o curso do tratamento com medicação antidepressiva (por exemplo, Gonul et al., 2005; Yoshimura et al., 2007; Huang et al., 2007). A neuroplasticidade relacionada ao BDNF foi sugerida como um mecanismo pelo qual os medicamentos podem levar à melhora do humor (Duman 2002; Manji et al., 2003). Os padrões de sono também demonstraram ter um impacto na neuroplasticidade (Taishi et al., 2001; cf. Benington & Frank, 2003). Uma simples mudança de fase aguda no sono pode afetar os níveis de BDNF (Sei 2003), sugerindo que uma ligação entre o sono e a recuperação sintomática da depressão pode operar por meio de um mecanismo de BDNF e refletir mudanças na fisiologia cerebral.

Enquanto Krystal e colegas (2007) relataram anteriormente que os efeitos clínicos benéficos de 8 semanas de cotratamento não diminuíram significativamente nas duas semanas após a descontinuação da ESZ, estudos controlados não examinaram os resultados em cenários clinicamente prováveis ​​empregando períodos mais curtos de cotratamento (por exemplo, 4 semanas, durante as quais ocorre grande parte da aceleração).

Com base nesses estudos anteriores, este estudo avaliará pacientes com TDM durante o tratamento com um antidepressivo ISRS, escitalopram (ESC), administrado junto com ESZ ou placebo (PBO), usando (a) classificações de sintomas clínicos, (b) níveis séricos de BDNF, (c) função cognitiva, e (d) fisiologia cerebral com EEG.