Sensibilización tumoral mediada por O6-bencilguanina con células madre autólogas quimioprotegidas en el tratamiento de pacientes con gliomas malignos
Sensibilización tumoral mediada por bencilguanina con células madre autólogas quimioprotegidas para pacientes con gliomas malignos
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
- Otro: Análisis de biomarcadores de laboratorio
- Biológico: Filgrastim
- Droga: Temozolomida
- Droga: Carmustina
- Radiación: Radioterapia con haz de protones
- Droga: Plerixafor
- Droga: O6-bencilguanina
- Radiación: Radioterapia conformada tridimensional
- Procedimiento: Trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas
- Procedimiento: Trasplante de células madre de sangre periférica tratada in vitro
- Radiación: Radioterapia de intensidad modulada
Descripción detallada
OBJETIVOS PRINCIPALES:
I. Determinar la seguridad y viabilidad de la infusión de células madre movilizadas con factor estimulante de colonias de granulocitos autólogo (G-CSF) (filgrastim) transducidas con un vector pseudotipo del virus de la leucemia del simio Phoenix-gibbon (GALV) que expresa metilguanina metiltransferasa (MGMT) (P140K) .
II. Definir la dosis de BCNU (carmustina) que resulta en un injerto eficiente de células genéticamente modificadas cuando se administra con apoyo de células madre de sangre periférica.
OBJETIVOS SECUNDARIOS:
I. Determinar el injerto de células modificadas genéticamente después del acondicionamiento con BCNU.
II. Determinar la capacidad de seleccionar células genéticamente modificadas in vivo con este régimen.
tercero Evaluar la composición molecular y clonal de células genéticamente modificadas después de quimioterapia con temozolomida.
IV. Observe a los pacientes en busca de una respuesta clínica antitumoral.
V. Determinar la correlación del nivel de marcado de MGMT (P140K) con la toxicidad, la dosis de temozolomida alcanzada y la respuesta.
VI. Caracterizar la toxicidad asociada a este régimen.
ESQUEMA: Este es un estudio de fase I de aumento de dosis de temozolomida seguido de un estudio de fase II.
PARTE I: Dentro de los 35 días posteriores a la cirugía, los pacientes se someten a radioterapia conformada de intensidad modulada (IMRT) tridimensional (3D) o radioterapia con haz de protones diariamente, 5 días a la semana durante 6 semanas. Los pacientes reciben filgrastim por vía subcutánea (SC) en los días -7 a -3 y comienzan la recolección de células madre en el cuarto día de la administración de filgrastim (hasta 3 aféresis). Los pacientes también pueden recibir plerixafor SC los días -5 a -3. Las células madre CD34+ se separan de las células madre del paciente y se transducen con el vector pseudotipo Phoenix-RD114 (retrovirus). Un día después de completar la aféresis, los pacientes reciben carmustina por vía intravenosa (IV) durante 3 horas seguidas 2 horas más tarde por temozolomida por vía oral (PO). Al menos veinticuatro horas después de completar la carmustina y la temozolomida, los pacientes se someten a una reinfusión de células madre modificadas genéticamente.
PARTE II: Comenzando aproximadamente 4 semanas después de completar la Fase 1 del estudio, los pacientes reciben O6-bencilguanina IV continuamente durante 48 horas seguidas de temozolomida PO dentro de 1 hora. El tratamiento puede repetirse al menos cada 28 días durante un total de 24 ciclos en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.
Después de completar el tratamiento del estudio, se realiza un seguimiento de los pacientes cada 1 a 3 meses durante 2 años, cada 3 a 6 meses durante 3 años y luego anualmente durante 10 años.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
-
-
Washington
-
Seattle, Washington, Estados Unidos, 98109
- Fred Hutch/University of Washington Cancer Consortium
-
-
Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
- Pacientes con glioblastoma multiforme o gliosarcoma
- El paciente o tutor legal debe poder comprender el formulario de consentimiento informado y firmarlo antes de la inscripción del paciente.
- El estado funcional de Karnofsky al momento de ingresar al estudio debe ser >= 70 %
- Esperanza de vida >= 3 meses
- Los pacientes deben aceptar someterse a exámenes neurológicos clínicos repetidos y resonancia magnética nuclear (RMN) cerebral con el contraste adecuado después de cada ciclo de quimioterapia.
- Glóbulos blancos (WBC) > 3000/ul
- Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) > 1500/ul
- Plaquetas > 100.000/ul
- Hemoglobina > 10 g/100ml
- Bilirrubina total y directa < 1,5 veces el límite superior del laboratorio normal
- Transaminasa glutámico oxaloacética sérica (SGOT) y glutamato piruvato transaminasa sérica (SGPT) = < 3 veces el límite superior de lo normal de laboratorio
- Fosfatasa alcalina = < 3 veces el límite superior del laboratorio normal
- Nitrógeno ureico en sangre (BUN) < 1,5 veces el límite superior del laboratorio normal
- Creatinina sérica < 1,5 veces el límite superior del laboratorio normal
- Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) >= 40 %, sin embargo, los sujetos con una FEVI en el rango de 40-49 % deben recibir autorización de cardiología antes de la intervención
- El análisis de metilación del promotor de MGMT del tumor extirpado quirúrgicamente o la biopsia del tumor deben demostrar un estado del promotor de MGMT no metilado o hipometilado
Criterio de exclusión:
- Pacientes con insuficiencia cardiaca y FEVI < 40%; antecedentes de enfermedad arterial coronaria o arritmia, que ha requerido o requiere tratamiento en curso
- Pacientes con infección pulmonar activa y/u oximetría de pulso < 90 % y una capacidad de difusión corregida del pulmón para monóxido de carbono (DLCO) < 70 % de lo previsto
- Infección sistémica activa
- Pacientes que son positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)
- Mujeres embarazadas o lactantes; se obtendrá un nivel de gonadotropina coriónica humana beta (HCG) de mujeres en edad fértil; hombres y mujeres fértiles deben usar métodos anticonceptivos efectivos
- Quimioterapia previa para cualquier neoplasia maligna, incluida temozolomida, dacarbazina (DTIC) o nitrosourea previa
- Diabetes mellitus
- Desorden sangrante
- Estado del promotor de MGMT metilado o hipermetilado dentro del tejido tumoral
- Condición médica o psiquiátrica que, en opinión del presidente del protocolo, comprometería la capacidad del paciente para tolerar este protocolo.
- Radioterapia intersticial previa, cirugía estereotáctica o bisturí gamma o obleas BCNU implantadas
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: N / A
- Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Tratamiento (quimioterapia, trasplante autólogo de células madre)
Ver descripción detallada
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Dado SC
Otros nombres:
Orden de compra dada
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Someterse a radioterapia con haz de protones
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Someterse a IMRT conformada en 3D
Otros nombres:
Someterse a un trasplante autólogo de células madre de sangre periférica tratado in vitro
Otros nombres:
Someterse a un trasplante autólogo de células madre de sangre periférica tratado in vitro
Otros nombres:
Someterse a IMRT conformada en 3D
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Número de participantes Toxicidad limitante de la dosis (DLT)
Periodo de tiempo: Hasta 6 semanas después de la infusión
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Definida como cualquier toxicidad no hematopoyética de grado 4 que probablemente esté relacionada con los procedimientos de investigación (Parte I)
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Hasta 6 semanas después de la infusión
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Número de participantes con retrovirus o leucemia
Periodo de tiempo: Hasta 2 años después de la infusión
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Retrovirus con capacidad de replicación o diagnóstico de leucemia
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Hasta 2 años después de la infusión
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Tasa de respuesta
Periodo de tiempo: Hasta 66 meses
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Número de pacientes con reducción de la carga tumoral de una cantidad predefinida
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Hasta 66 meses
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Duración de la respuesta
Periodo de tiempo: Hasta 65 meses
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Desde el inicio de la temozolomida hasta la fecha en que la progresión de la enfermedad sea inequívoca, evaluada hasta los 65 meses.
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Hasta 65 meses
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Tiempo de progresión
Periodo de tiempo: Hasta 66 meses.
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Desde el primer día de tratamiento (trasplante) hasta documentar progresión inequívoca, evaluada hasta los 66 meses.
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Hasta 66 meses.
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Número de participantes que sobrevivieron
Periodo de tiempo: Hasta 74 meses
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Desde el primer día de tratamiento hasta el fallecimiento, valorado hasta los 74 meses.
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Hasta 74 meses
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Número de participantes con quimioprotección
Periodo de tiempo: Hasta 66 meses
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evaluado por la capacidad de aumentar la dosis de temozolomida más allá de 472 mg/m^2
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Hasta 66 meses
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Número de participantes con quimioselección
Periodo de tiempo: Hasta 59 meses
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evaluado por el aumento en el número de copias del vector (VCN) en sangre periférica, las copias promedio del transgén integrado por célula, después de la quimioterapia
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Hasta 59 meses
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Eficiencia de transferencia de genes
Periodo de tiempo: Hasta 59 meses
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Evaluado por marcado de genes en sangre periférica antes de la quimioselección.
El marcado de genes se evalúa en sangre total mediante PCR cuantitativa y se informa como un número de copias del vector (VCN) o el promedio de copias del transgén integrado por célula.
Las unidades aquí se informarán como copias/celda.
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Hasta 59 meses
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Eficiencia de transferencia de genes después de la quimioterapia
Periodo de tiempo: Hasta 59 meses
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Evaluado por marcado de genes en sangre periférica después de la quimioselección.
El marcado de genes se evalúa en sangre total mediante PCR cuantitativa y se informa como un número de copias del vector (VCN) o el promedio de copias del transgén integrado por célula.
Las unidades aquí se informarán como copias/celda.
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Hasta 59 meses
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- Agentes alquilantes
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- Temozolomida
- Lenograstim
- Carmustina
- Plerixafor
- O(6)-bencilguanina
Otros números de identificación del estudio
- 2000.00 (Otro identificador: Fred Hutch/University of Washington Cancer Consortium)
- NCI-2013-00701 (Identificador de registro: CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
- 8357
- RG1709046 (Otro identificador: Fred Hutch/University of Washington Cancer Consortium)
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