Azitromicina + Artesunato versus Arteméter-lumefantrina en malaria no complicada. (CAZAMS)

Medicamentos de prueba. Arteméter-lumefantrina (AL) ha sido seleccionado para ser el fármaco utilizado para tratar la malaria no complicada en Tanzania. Hay una gran cantidad de datos de eficacia, efectividad y seguridad sobre esta combinación de Tanzania. El artesunato es un componente clave de la mayoría de los ACT. No debe usarse como monoterapia, pero es altamente eficaz como antipalúdico cuando se usa en combinación con otro fármaco con propiedades antipalúdicas. Ahora hay muchos años de experiencia de combinaciones de artesunato en África y parece seguro en los niños. La azitromicina está autorizada para su uso en infecciones infantiles y tracoma. Es bien tolerado y parece muy seguro en niños; por ejemplo, no tiene los efectos de la toxicidad ocasional en la médula ósea que se observa con el croranfenicol, o las reacciones cutáneas que a veces se observan con las sulfamidas. Es activo contra la mayoría de las infecciones bacterianas infantiles. Hay muchos datos de seguridad sobre la azitromicina, incluidos datos sobre la seguridad y la tolerabilidad de la azitromicina en niños africanos. Se ha demostrado que la azitromicina tiene una actividad antipalúdica significativa in vitro. Hay buenos datos in vitro sobre las combinaciones de artemisinina + azitromicina contra la malaria, incluidas las pruebas de interacciones. Como fármaco profiláctico contra la malaria, la azitromicina es eficaz tanto en África occidental como oriental. La azitromicina-artesunato se ha utilizado como una combinación de fármacos antipalúdicos en Asia. Existe experiencia de ensayos pequeños de combinaciones de fármacos de artemisinina y azitromicina para tratar P. falciparum en el sudeste asiático que fueron menos efectivos que artesunato-mefloquina y arteméter-doxiciclina pero varios factores, especialmente las dosis bajas de azitromicina utilizadas en dos de estos estudios y los patrones de uso local de antibióticos bien pueden haber contribuido a esto; la combinación parece segura. Esto contrasta con la evidencia en África oriental de que la azitromicina es un antipalúdico efectivo cuando se usa para la profilaxis, y hay varias razones por las que puede ser más eficaz en África oriental que en el sudeste asiático.

Objetivos. Por lo tanto, los objetivos generales del estudio serán comparar la eficacia de azitromicina-artesunato y arteméter-lumefantrina en el tratamiento de la malaria falciparum no grave en niños en un área de alta resistencia a los medicamentos antipalúdicos.

Los objetivos específicos son i) comparar los efectos de los fármacos sobre las tasas de fracaso parasitológico a los 28 días en cada brazo, tanto sin ajustar como ajustando para la reinfección juzgada por genotipificación ii) comparar los fármacos para la tasa de fracaso clínico a los 28 días. iii) comparar los fármacos para fracaso clínico y parasitológico al día 42. iv) comparar las combinaciones de medicamentos en cuanto a eventos adversos y efectos secundarios v) realizar un análisis de costo-efectividad de las dos combinaciones de medicamentos.

Diseño del estudio.

Un ensayo controlado aleatorizado de azitromicina-artesunato y arteméter-lumefantrina para el tratamiento del paludismo falciparum no grave en niños de 6 meses a 5 años.

El ensayo se llevará a cabo entre los niños que asisten a la clínica MCH en uno de los hospitales de la región de Tanga (Hospital Distrital Designado Muheza) con síntomas compatibles con la malaria. Aquellos con parásitos de la malaria en su frotis de sangre serán considerados para su inclusión.

La prueba

1. Se llevará a cabo un ensayo aleatorizado y abierto. El lector de diapositivas que evalúe el criterio principal de valoración estará cegado a la asignación del tratamiento y al análisis realizado por intención de tratar.
2. Todos los regímenes de fármacos del estudio serán orales. Después de educar al paciente sobre la necesidad de completar el curso prescrito por el médico, una enfermera del equipo de estudio administrará los medicamentos como terapia de observación directa (DOT) para las dosis de la mañana y la dosis de la noche (solo AL) se tomará en casa .

Poner en pantalla.

Los pacientes con paludismo no grave (definición de la OMS) probado por deslizamiento con >2000 parásitos/microL serán reclutados de la clínica de Salud Maternoinfantil (SMI) del Hospital de Teule después de estudios piloto iniciales para identificar y resolver problemas logísticos o de otro tipo.

Las enfermeras del proyecto entrevistarán a los padres/tutores de todos los niños febriles y de aquellos con antecedentes recientes (últimas 48 horas) de fiebre para descartar otras causas de fiebre. Aquellos que claramente estén gravemente enfermos (inconscientes, en forma, etc.) serán clasificados inmediatamente en el equipo de admisiones de emergencia. Aquellos con fiebre o antecedentes de fiebre serán referidos para una prueba de diagnóstico rápido (RDT) con extracción de sangre por punción en el dedo. Se tomará una diapositiva al mismo tiempo, para ser utilizada por el equipo de estudio o el equipo del hospital, si corresponde. Si las PDR son positivas, se preparará, teñirá y leerá un portaobjetos de estudio y se remitirá al médico del estudio; si las PDR son negativas al médico del hospital de Teule. Se harán frotis de sangre gruesos y delgados duplicados de todos los casos probables de malaria, se tiñerán con Giemsa a pH 7.2 y se examinarán microscópicamente. Todos los pacientes vistos por el equipo de estudio serán reevaluados por el médico del equipo de estudio para excluir infecciones concomitantes.

Asignación de régimen

El número aleatorio generado por la computadora se asignará a los dos regímenes de estudio en bloques de tamaño aleatorio. Los pacientes que consientan en participar en el estudio serán registrados numéricamente a medida que se presenten. El número de registro (matrícula) de cada paciente determinará el régimen de medicamentos a administrar. Los números de registro corresponderán a sobres opacos cerrados con asignación de tratamiento. La apertura de un sobre se considerará aleatorización y el análisis por intención de tratar se realizará sobre esa base.

Una vez aleatorizado, el niño será tratado con el fármaco del estudio que se le asignó a menos que se retire o sea retirado del estudio.

Seguir

Los pacientes serían observados los días 0, 1, 2, 7, 14, 28 y 42. Los días 0, 2, 7, 14, 28 y 42 o cualquier día en que el niño se presente mal, se tomará una muestra de sangre por punción en el dedo para la prueba de malaria, hemacue y papel de filtro para la determinación del genotipo, y se extraerá sangre venosa para un conteo sanguíneo completo y enzimas hepáticas los días 0 y 14.

Medicación de rescate

La quinina en una dosis de 10 mg/kg de peso corporal durante 7 días será el medicamento de rescate, según las pautas nacionales de Tanzania.

1. Si se descubre que los pacientes tienen una condición clínica deteriorada en presencia de parásitos asexuales entre los días 0 y 3 de tratamiento, esto se considerará un fracaso temprano del tratamiento; serán ingresados ​​para tratamiento parenteral.
2. Si los pacientes desarrollan malaria severa o complicada (OMS) en cualquier otra etapa, serán ingresados ​​para tratamiento parenteral.
3. Los pacientes que recrudezcan con o sin síntomas durante el período de estudio serán tratados con quinina oral y visitados diariamente por VHC para apoyar al tutor y detectar cualquier problema de manera temprana. Si hay algún signo de deterioro o efectos secundarios inesperados serán admitidos. El día 7 después de comenzar el tratamiento de rescate, todos los pacientes tendrán un frotis de sangre; si es positivo serán admitidos para terapia directamente observada.
4. Los pacientes que recrudezcan después del tratamiento con quinina serán tratados como pacientes hospitalizados de acuerdo con las pautas locales.

Recrudecimiento versus reinfección.

Se recolectará sangre para PCR de todos los pacientes en el momento de la inscripción y durante el seguimiento, como se describe anteriormente. El análisis de PCR de los genes del parásito se realizará solo en pacientes con reaparición de la parasitemia para diferenciar entre reinfección y recrudecimiento.

Eventos adversos Si un paciente no puede tolerar el medicamento de prueba, el motivo de la interrupción se registrará en el Formulario de registro clínico como un "evento adverso" y se iniciará un medicamento de rescate alternativo.

Cualquier anormalidad clínica o de laboratorio significativa según lo juzgado por el médico de cabecera (PI) se registrará como un evento adverso.

Evaluación de la eficacia; resultado primario: eliminación del portaobjetos el día 28

El día del primer tratamiento es el día 0. La tasa de eliminación del portaobjetos del día 28 es el criterio principal de valoración de la eficacia terapéutica de este ensayo. Es la proporción de pacientes tratados sin parasitemia asexual leídos dos veces por microscopistas ciegos a la asignación del tratamiento y que no recibieron medicación de rescate en ese período.

Evaluación de la eficacia; puntos finales secundarios. Todos los análisis por intención de tratar a menos que se especifique lo contrario.

i) Tasa de eliminación de portaobjetos en el día 14 mediante lectura doble ciega de portaobjetos para la asignación del tratamiento ii) Tasa de fracaso clínico en el día 28 o antes iii) Tasa de fracaso clínico en el día 14 o antes iv) Fracaso parasitológico y clínico en el día 42 v) Recrudecimiento en el día 28 Tasa evaluada por PCR vi) Tasa de recrudecimiento en los días 14 y 42 evaluada por PCR vii) Nivel de hemoglobina en el día 28 viii) Diferencias en los efectos secundarios/EA entre los grupos ix) Un análisis por protocolo para todos los resultados de los días 14 y 28