Azytromycyna + Artesunate przeciwko Artemeter-lumefantrine w niepowikłanej malarii. (CAZAMS)

Leki próbne. Artemeter-lumefantrine (AL) został wybrany jako lek stosowany w leczeniu niepowikłanej malarii w Tanzanii. Istnieją obszerne dane dotyczące skuteczności, skuteczności i bezpieczeństwa tej kombinacji z Tanzanii. Artesunat jest kluczowym składnikiem większości ACT. Nie należy go stosować w monoterapii, ale jest wysoce skuteczny jako środek przeciwmalaryczny, gdy jest stosowany w połączeniu z innym lekiem o właściwościach przeciwmalarycznych. Istnieje obecnie wieloletnie doświadczenie w kombinacjach artesunate w Afryce i wydaje się bezpieczne dla dzieci. Azytromycyna jest zarejestrowana do stosowania w infekcjach wieku dziecięcego i jaglicy. Jest dobrze tolerowany i wydaje się bardzo bezpieczny u dzieci; na przykład nie ma skutków sporadycznej toksyczności dla szpiku kostnego obserwowanej w przypadku chromamfenikolu lub reakcji skórnych czasami obserwowanych w przypadku leków sulfa. Jest aktywny przeciwko większości infekcji bakteryjnych wieku dziecięcego. Istnieją obszerne dane dotyczące bezpieczeństwa azytromycyny, w tym dane dotyczące bezpieczeństwa i tolerancji azytromycyny u afrykańskich dzieci. Wykazano, że azytromycyna ma znaczącą aktywność przeciwmalaryczną in vitro. Istnieją dobre dane in vitro dotyczące kombinacji artemizyny i azytromycyny przeciwko malarii, w tym testy interakcji. Jako lek profilaktyczny przeciwko malarii azytromycyna jest skuteczna zarówno w Afryce Zachodniej, jak i Wschodniej. Artesunian azytromycyny był stosowany jako kombinacja leków przeciwmalarycznych w Azji. Istnieją doświadczenia z małych prób kombinacji leków artemizyniny i azytromycyny w leczeniu P. falciparum w Azji Południowo-Wschodniej, które były mniej skuteczne niż artesunat-meflochina i artemeter-doksycyklina, ale kilka czynników, zwłaszcza niskie dawki azytromycyny stosowane w dwóch z tych badań i mogły się do tego przyczynić lokalne wzorce stosowania antybiotyków; kombinacja wydaje się bezpieczna. Kontrastuje to z dowodami w Afryce Wschodniej, że azytromycyna jest skutecznym środkiem przeciwmalarycznym, gdy jest stosowana w profilaktyce, i istnieje kilka powodów, dla których może być bardziej skuteczna w Afryce Wschodniej niż w Azji Południowo-Wschodniej.

Cele. Ogólnym celem badania będzie zatem porównanie skuteczności azytromycyny-artesunianu i artemeteru-lumefantryny w leczeniu malarii falciparum o łagodnym przebiegu u dzieci na obszarze o wysokiej oporności na leki przeciwmalaryczne.

Konkretnymi celami są i) porównanie wpływu leków na wskaźniki niepowodzeń parazytologicznych po 28 dniach w każdym ramieniu, zarówno nieskorygowanych, jak i dostosowanych do ponownej infekcji ocenianej przez genotypowanie ii) porównanie leków pod względem wskaźnika niepowodzeń klinicznych po 28 dniach. iii) porównanie leków pod kątem niepowodzenia klinicznego i parazytologicznego w dniu 42. iv) porównanie kombinacji leków pod kątem zdarzeń niepożądanych i skutków ubocznych v) przeprowadzenie analizy opłacalności dwóch kombinacji leków.

Projekt badania.

Randomizowana kontrolowana próba azytromycyny-artesunianu i artemeteru-lumefantryny w leczeniu nieciężkiej malarii falciparum u dzieci w wieku od 6 miesięcy do 5 lat.

Badanie zostanie przeprowadzone wśród dzieci przebywających w klinice MCH w jednym ze szpitali w regionie Tanga (Muheza Designated District Hospital) z objawami zgodnymi z malarią. Osoby z pasożytami malarii w rozmazie krwi zostaną uwzględnione.

Proces sądowy

1. Zostanie przeprowadzone randomizowane, otwarte badanie. Czytnik slajdów oceniający pierwszorzędowy punkt końcowy będzie ślepy na przydział leczenia i analizę przeprowadzoną zgodnie z zamiarem leczenia.
2. Wszystkie schematy leczenia badanego leku będą podawane doustnie. Po przeszkoleniu pacjenta w zakresie konieczności ukończenia kuracji przepisanej przez klinicystę, leki będą podawane w ramach bezpośredniej terapii obserwowanej (DOT) przez pielęgniarkę zespołu badawczego w dawkach porannych, a dawka wieczorna (tylko AL) w domu .

Ekranizacja.

Pacjenci z mniej ciężką malarią (definicja WHO) potwierdzoną przez slajdy z >2000 pasożytami/mikrol będą rekrutowani z kliniki Zdrowia Matki i Dziecka (MCH) szpitala Teule po wstępnych badaniach pilotażowych w celu zidentyfikowania i rozwiązania problemów logistycznych lub innych.

Pielęgniarki biorące udział w projekcie przeprowadzą wywiady z rodzicami/opiekunami wszystkich gorączkujących dzieci oraz tych, u których w ostatnim czasie (w ciągu ostatnich 48 godzin) wystąpiła gorączka, aby wykluczyć inne przyczyny gorączki. Ci, którzy są wyraźnie poważnie chorzy (nieprzytomni, w dobrej kondycji itp.) zostaną natychmiast skierowani do zespołu przyjęć w nagłych wypadkach. Osoby z gorączką lub gorączką w wywiadzie zostaną skierowane na szybkie testy diagnostyczne (RDT) z krwią pobraną z palca. W tym samym czasie zostanie pobrany preparat do wykorzystania przez zespół badawczy lub zespół szpitalny, jeśli to konieczne. Jeśli testy RDT są pozytywne, zostanie sporządzony preparat do badania, wybarwiony i odczytany, a następnie zostaną one skierowane do lekarza prowadzącego badanie; jeśli RDT są negatywne dla lekarza szpitala w Teule. Ze wszystkich prawdopodobnych przypadków malarii zostaną wykonane duplikaty grubych i cienkich rozmazów krwi, wybarwione metodą Giemsy przy pH 7,2 i zbadane mikroskopowo. Wszyscy pacjenci obserwowani przez zespół badawczy zostaną ponownie ocenieni przez lekarza zespołu badawczego w celu wykluczenia współistniejących infekcji.

Przydział pułku

Losowa liczba wygenerowana przez komputer zostanie przydzielona do dwóch schematów badania w blokach o losowej wielkości. Pacjenci wyrażający zgodę na udział w badaniu będą rejestrowani numerycznie w miarę zgłaszania się. Numer rejestracyjny (wpisowy) każdego pacjenta określi schemat podawania leku. Numery rejestracyjne będą odpowiadały zapieczętowanym nieprzezroczystym kopertom z przydziałem leczenia. Otwarcie koperty zostanie uznane za randomizację i na tej podstawie zostanie przeprowadzona analiza intencji leczenia

Po randomizacji dziecko będzie leczone przydzielonym mu badanym lekiem, chyba że wycofa się lub zostanie wycofane z badania.

Podejmować właściwe kroki

Pacjentów obserwowano w dniach 0,1,2,7,14,28 i 42. Nakłucie palca w kierunku malarii Preparat krwi, hemacue i bibuła filtracyjna Próbki krwi do genotypowania zostaną pobrane w dniach 0, 2, 7, 14, 28 i 42 lub w dowolnym dniu, w którym dziecko źle się poczuje, a krew żylna zostanie pobrana w celu wykonania pełnej morfologii krwi i enzymy wątrobowe w dniach 0 i 14.

Leki ratunkowe

Chinina w dawce 10 mg/kg masy ciała przez 7 dni będzie lekiem ratunkowym, zgodnie z krajowymi wytycznymi Tanzanii.

1. Jeśli w dniach 0-3 leczenia zostanie stwierdzone pogorszenie stanu klinicznego pacjenta w obecności pasożytów bezpłciowych, zostanie to uznane za wczesne niepowodzenie leczenia; zostaną przyjęci na leczenie pozajelitowe.
2. Jeśli u pacjenta rozwinie się ciężka lub powikłana malaria (WHO) na jakimkolwiek innym etapie, zostanie on przyjęty na leczenie pozajelitowe.
3. Pacjenci, u których w okresie badania dojdzie do nawrotu z objawami lub bez, będą leczeni doustną chininą i codziennie odwiedzani przez VHC w celu wsparcia opiekuna i wczesnego wykrycia wszelkich problemów. Jeśli wystąpią jakiekolwiek oznaki pogorszenia lub nieoczekiwanych skutków ubocznych, zostaną one przyjęte. W dniu 7 po rozpoczęciu leczenia ratunkowego wszyscy pacjenci otrzymają rozmaz krwi; jeśli wynik będzie pozytywny, zostaną przyjęci na terapię bezpośrednio obserwowaną.
4. Pacjenci, u których nastąpi nawrót choroby po leczeniu chininą, będą traktowani jak pacjenci hospitalizowani zgodnie z lokalnymi wytycznymi.

Rekrudencja a reinfekcja.

Krew do PCR zostanie pobrana od wszystkich pacjentów podczas rejestracji i podczas obserwacji, jak opisano powyżej. Analiza PCR genów pasożyta zostanie przeprowadzona tylko u pacjentów z nawrotem parazytemii w celu odróżnienia ponownego zakażenia od nawrotu.

Zdarzenia niepożądane Jeśli pacjent nie toleruje badanego leku, powód przerwania leczenia zostanie odnotowany w formularzu dokumentacji klinicznej jako „zdarzenie niepożądane” i zostanie rozpoczęty alternatywny lek ratunkowy.

Każda istotna nieprawidłowość kliniczna lub laboratoryjna oceniona przez starszego lekarza prowadzącego (PI) zostanie zarejestrowana jako zdarzenie niepożądane.

ocena skuteczności; główny wynik: klirens szkiełek w 28. dniu

Dzień pierwszego leczenia to dzień 0. Szybkość usuwania szkiełek w dniu 28 jest głównym punktem końcowym skuteczności terapeutycznej w tym badaniu. Jest to odsetek leczonych pacjentów bez parazytemii bezpłciowej, dwukrotnie odczytany przez mikroskopistów niewidomych co do przydziału leczenia, i którzy nie otrzymali leków ratunkowych w tym okresie.

ocena skuteczności; drugorzędowe punkty końcowe. Wszystkie analizy z zamiarem leczenia, chyba że określono inaczej.

i) Współczynnik usuwania szkiełek w dniu 14 przez preparaty z podwójnym odczytem ślepym na przydział do leczenia ii) Wskaźnik niepowodzeń klinicznych w dniu 28 lub do dnia iii) Wskaźnik niepowodzeń klinicznych w dniu 14 lub do dnia iv) Niepowodzenia parazytologiczne i kliniczne w dniu 42 v) Nawrót w dniu 28 częstość oceniana metodą PCR vi) częstość nawrotów w dniach 14 i 42 oceniana metodą PCR vii) poziom hemoglobiny w dniu 28 viii) różnice w skutkach ubocznych/AE między grupami ix) analiza według protokołu dla wszystkich wyników z dnia 14 i dnia 28