Azithromycin + Artesunate v Artemether-lumefantrine bij ongecompliceerde malaria. (CAZAMS)

Proef medicijnen. Artemether-lumefantrine (AL) is geselecteerd als het medicijn dat wordt gebruikt voor de behandeling van ongecompliceerde malaria in Tanzania. Er zijn uitgebreide gegevens over de werkzaamheid, effectiviteit en veiligheid van deze combinatie uit Tanzania. Artesunaat is een belangrijk onderdeel van de meeste ACT's. Het mag niet als monotherapie worden gebruikt, maar is zeer effectief als antimalariamiddel wanneer het wordt gebruikt in combinatie met een ander geneesmiddel met antimalaria-eigenschappen. Er is nu vele jaren ervaring met artesunaatcombinaties op Afrika en het lijkt veilig bij kinderen. Azitromycine is goedgekeurd voor gebruik bij kinderinfecties en trachoom. Het wordt goed verdragen en lijkt zeer veilig bij kinderen; het heeft bijvoorbeeld niet de effecten van incidentele beenmergtoxiciteit die wordt gezien bij chroramfenicol, of de huidreacties die soms worden waargenomen bij sulfamedicijnen. Het is actief tegen de meeste bacteriële infecties bij kinderen. Er zijn uitgebreide veiligheidsgegevens over azitromycine, waaronder gegevens over de veiligheid en verdraagbaarheid van azitromycine bij Afrikaanse kinderen. Van azithromycine is aangetoond dat het in vitro een significante antimalaria-activiteit heeft. Er zijn goede in vitro gegevens over combinaties van artemisinine en azithromycine tegen malaria, inclusief tests voor interacties. Als profylactisch middel tegen malaria is azitromycine effectief in zowel West- als Oost-Afrika. Azitromycine-artesunaat is in Azië gebruikt als combinatie van antimalariamiddelen. Er is ervaring uit kleine proeven met combinaties van artemisininegeneesmiddelen en azithromycine voor de behandeling van P. falciparum in Zuidoost-Azië, die minder effectief waren dan artesunaat-mefloquine en artemether-doxycycline, maar verschillende factoren, met name de lage doses azithromycine die in twee van deze onderzoeken werden gebruikt en lokale patronen van antibioticagebruik kunnen hier wel aan hebben bijgedragen; de combinatie lijkt veilig. Dit staat in contrast met het bewijs in Oost-Afrika dat azithromycine een effectief antimalariamiddel is wanneer het wordt gebruikt voor profylaxe, en er zijn verschillende redenen waarom het in Oost-Afrika misschien wel effectiever is dan in Zuidoost-Azië.

Doelstellingen. De algemene studiedoelstellingen zullen daarom zijn om de werkzaamheid van azitromycine-artesunaat en artemether-lumefantrine te vergelijken bij de behandeling van niet-ernstige falciparum-malaria bij kinderen in een gebied met een hoge antimalariaresistentie.

Specifieke doelstellingen zijn i) het vergelijken van de effecten van de geneesmiddelen op parasitologische faalpercentages na 28 dagen in elke arm, zowel niet-aangepast als gecorrigeerd voor herinfectie beoordeeld door genotypering ii) het vergelijken van de geneesmiddelen op klinisch faalpercentage na 28 dagen. iii) om de geneesmiddelen te vergelijken op klinisch en parasitologisch falen op dag 42. iv) om de medicijncombinaties te vergelijken op bijwerkingen en bijwerkingen v) om een ​​kosteneffectiviteitsanalyse uit te voeren van de twee medicijncombinaties.

Studie ontwerp.

Een gerandomiseerde gecontroleerde studie van azitromycine-artesunaat en artemether-lumefantrine voor de behandeling van niet-ernstige falciparum-malaria bij kinderen tussen 6 maanden en 5 jaar oud.

De proef zal worden uitgevoerd onder kinderen die de MCH-kliniek bezoeken in een van de ziekenhuizen in de regio Tanga (Muheza Designated District Hospital) met symptomen die compatibel zijn met malaria. Degenen met malariaparasieten in hun bloeduitstrijkje komen in aanmerking voor opname.

De rechtszaak

1. Er zal een gerandomiseerde, open-label studie worden uitgevoerd. De dialezer die het primaire eindpunt beoordeelt, is blind voor behandelingstoewijzing en analyse uitgevoerd door intention-to-treat.
2. Alle onderzoeksmedicatieregimes zullen oraal zijn. Nadat de patiënt is voorgelicht over de noodzaak om de door de clinicus voorgeschreven kuur af te ronden, zullen medicijnen worden toegediend als direct geobserveerde therapie (DOT) door een verpleegster van het onderzoeksteam voor ochtenddoses en de avonddosis (alleen AL) zal thuis worden ingenomen .

Screening.

Patiënten met niet-ernstige (WHO-definitie) dia-bewezen malaria met >2000 parasieten/microL zullen worden gerekruteerd uit de Maternal and Child Health (MCH)-kliniek van het Teule Ziekenhuis na initiële pilotstudies om logistieke of andere problemen te identificeren en op te lossen.

Projectverpleegkundigen interviewen ouders/verzorgers van alle kinderen met koorts en van kinderen met een recente (afgelopen 48 uur) geschiedenis van koorts om andere oorzaken van koorts uit te sluiten. Degenen die duidelijk ernstig onwel zijn (bewusteloos, fit etc.) worden direct naar de spoedeisende hulp gebracht. Degenen met koorts of een voorgeschiedenis van koorts zullen worden doorverwezen voor een snelle diagnostische test (RDT) met bloed dat door middel van een vingerprik wordt afgenomen. Tegelijkertijd zal er een glaasje worden genomen, voor gebruik door het onderzoeksteam of het ziekenhuisteam, indien van toepassing. Als de RDT's positief zijn, wordt er een objectglaasje gemaakt, gekleurd en gelezen en worden ze doorverwezen naar de onderzoeksarts; als RDT's negatief zijn naar de ziekenhuisarts van Teule. Duplicaat dik en dun bloeduitstrijkjes zullen worden gemaakt van alle waarschijnlijke gevallen van malaria, Giemsa gekleurd bij pH 7,2, en microscopisch onderzocht. Alle patiënten die door het onderzoeksteam worden gezien, zullen opnieuw worden beoordeeld door de arts van het onderzoeksteam om gelijktijdige infectie(s) uit te sluiten.

Toewijzing van het regime

Willekeurig getal gegenereerd door de computer zal worden toegewezen aan de twee studieregimes in blokken van willekeurige grootte. Patiënten die ermee instemmen om deel te nemen aan het onderzoek, zullen numeriek worden geregistreerd terwijl ze zich presenteren. Het registratienummer (inschrijvingsnummer) van elke patiënt bepaalt het toe te dienen medicijnregime. Registratienummers komen overeen met verzegelde ondoorzichtige enveloppen met behandelingstoewijzing. Het openen van een envelop wordt beschouwd als randomisatie en de intentie-tot-behandeling-analyse zal op die basis plaatsvinden

Eenmaal gerandomiseerd, zal het kind worden behandeld met het onderzoeksgeneesmiddel dat hem is toegewezen, tenzij het zich terugtrekt of wordt teruggetrokken uit het onderzoek.

Opvolgen

Patiënten zouden worden geobserveerd op dag 0,1,2,7,14,28 en 42. Vingerprik voor malaria bloedglaasje, haemacue en filtreerpapier bloedmonster voor genotypering zal worden afgenomen op dag 0, 2, 7, 14, 28 en 42 of elke dag waarop het kind onwel wordt, en veneus bloed wordt afgenomen voor een volledig bloedbeeld en leverenzymen op dag 0 en 14.

Reddingsmedicatie

Kinine in een dosis van 10 mg / kg lichaamsgewicht gedurende 7 dagen zal de reddingsmedicatie zijn, volgens de Tanzaniaanse nationale richtlijnen.

1. Als wordt vastgesteld dat de klinische toestand van patiënten verslechtert in de aanwezigheid van aseksuele parasieten vanaf dag 0-3 van de behandeling, wordt dit beschouwd als vroegtijdig falen van de behandeling; zij worden opgenomen voor parenterale behandeling.
2. Als patiënten in een ander stadium ernstige of gecompliceerde malaria (WHO) ontwikkelen, worden ze opgenomen voor parenterale behandeling.
3. Patiënten die tijdens de onderzoeksperiode met of zonder symptomen terugkeren, zullen worden behandeld met orale kinine en elke dag door VHC's worden bezocht om de voogd te ondersteunen en eventuele problemen vroegtijdig op te sporen. Als er tekenen zijn van verslechtering of onverwachte bijwerkingen, worden ze opgenomen. Op dag 7 na aanvang van de noodbehandeling zullen alle patiënten een bloedfilm hebben; als deze positief is worden ze opgenomen voor direct geobserveerde therapie.
4. Patiënten die na behandeling met kinine weer terugvallen, zullen volgens de lokale richtlijnen als intramurale patiënten worden behandeld.

Recrudescentie versus herinfectie.

Bloed voor PCR zal worden verzameld van alle patiënten bij inschrijving en bij follow-up zoals hierboven beschreven. PCR-analyse van parasitaire genen zal alleen worden uitgevoerd bij patiënten met opnieuw optredende parasitemie om onderscheid te maken tussen herinfectie en heropflakkering.

Bijwerkingen Als een patiënt de proefmedicatie niet verdraagt, wordt de reden voor stopzetting in het klinisch dossier genoteerd als een "bijwerking" en wordt alternatieve noodmedicatie gestart.

Elke significante klinische of laboratoriumafwijking zoals beoordeeld door de senior behandelend arts (PI) zal worden geregistreerd als een bijwerking.

Beoordeling van werkzaamheid; primaire uitkomstmaat: klaring objectglaasjes op dag 28

De dag van de eerste behandeling is dag 0. De klaringssnelheid van de glaasjes op dag 28 is het primaire eindpunt van therapeutische werkzaamheid voor deze studie. Het is het percentage behandelde patiënten zonder aseksuele parasitemie, dubbel gelezen door microscopisten die blind zijn voor de toewijzing van de behandeling, en die binnen die periode geen noodmedicatie hebben gekregen.

Beoordeling van werkzaamheid; secundaire eindpunten. Alle analyses zijn intention-to-treat, tenzij anders aangegeven.

i) Dag 14 klaringspercentage objectglaasjes dubbel gelezen blind voor behandelingstoewijzing ii) Klinisch faalpercentage op of tegen dag 28 iii) Klinisch faalpercentage op of tegen dag 14 iv) Parasitologisch en klinisch falen op dag 42 v) Heropflakkering op dag 28 percentage beoordeeld met PCR vi) Dag 14 en 42 recrudescentiepercentage beoordeeld met PCR vii) Dag 28 hemoglobinegehalte viii) Verschillen in bijwerkingen/bijwerkingen tussen groepen ix) Een per-protocol analyse voor alle resultaten van dag 14 en dag 28