Azithromycin + Artesunate v Artemether-lumefantrine i ukomplisert malaria. (CAZAMS)

Prøvemedisiner. Artemether-lumefantrine (AL) er valgt til å være stoffet som brukes til å behandle ukomplisert malaria i Tanzania. Det er omfattende data om effekt, effektivitet og sikkerhet for denne kombinasjonen fra Tanzania. Artesunate er en nøkkelkomponent i de fleste ACT-er. Det bør ikke brukes som monoterapi, men er svært effektivt som et malariamiddel når det brukes i kombinasjon med et annet medikament med antimalariaegenskaper. Det er nå mange års erfaring med artesunate-kombinasjoner på Afrika, og det virker trygt hos barn. Azithromycin er lisensiert for bruk ved barneinfeksjoner og trakom. Det tolereres godt og virker veldig trygt hos barn; for eksempel har det ikke effekten av sporadisk benmargstoksisitet sett med kroramfenikol, eller hudreaksjoner noen ganger sett med sulfa-medisiner. Det er aktivt mot de fleste bakterielle infeksjoner i barndommen. Det finnes omfattende sikkerhetsdata for azitromycin, inkludert data om azitromycinsikkerhet og tolerabilitet hos afrikanske barn. Azitromycin har vist seg å ha betydelig antimalariaaktivitet in vitro. Det er gode in vitro-data på kombinasjoner av artemisinin + azitromycin mot malaria, inkludert tester for interaksjoner. Som et profylaktisk legemiddel mot malaria er azitromycin effektivt i både Vest- og Øst-Afrika. Azitromycin-artesunat har blitt brukt som en kombinasjon av antimalariamedisin i Asia. Det er erfaring fra små studier av kombinasjoner av artemisininmedisiner og azitromycin for å behandle P. falciparum i Sørøst-Asia som var mindre effektive enn artesunat-meflokin og artemether-doxycycline, men flere faktorer, spesielt de lave dosene av azitromycin brukt i to av disse studiene og mønstre for antibiotikabruk lokalt kan godt ha bidratt til dette; kombinasjonen virker trygg. Dette står i kontrast til bevisene i Øst-Afrika om at azitromycin er et effektivt antimalariamiddel når det brukes til profylakse, og det er flere grunner til at det godt kan være mer effektivt i Øst-Afrika enn i SE-Asia.

Mål. De overordnede studiemålene vil derfor være å sammenligne effekten av azitromycin-artesunat og artemether-lumefantrin i behandlingen av ikke-alvorlig falciparummalaria hos barn i et område med høy antimalariaresistens.

Spesifikke mål er i) å sammenligne effekten av legemidlene på parasittologiske sviktfrekvenser ved 28 dager i hver arm, både ujustert og justering for reinfeksjon bedømt ved genotyping ii) å sammenligne medikamentene for klinisk sviktrate ved 28 dager. iii) å sammenligne medikamentene for klinisk og parasittologisk svikt på dag 42. iv) å sammenligne legemiddelkombinasjonene for uønskede hendelser og bivirkninger v) foreta en kostnadseffektivitetsanalyse av de to legemiddelkombinasjonene.

Studere design.

En randomisert kontrollert studie av azitromycin-artesunat og artemether-lumefantrin for behandling av ikke-alvorlig falciparum-malaria hos barn mellom 6 måneder og 5 år.

Forsøket vil bli utført blant barn som går på MCH-klinikken på et av sykehusene i Tanga-regionen (Muheza Designated District Hospital) med symptomer som er forenlige med malaria. De med malariaparasitter i blodprøven vil bli vurdert for inkludering.

Rettssaken

1. En randomisert, åpen studie vil bli gjennomført. Lysbildeleseren som vurderer det primære endepunktet vil være blind for behandlingstildeling, og analyse utført etter intensjon-å-behandling.
2. Alle studiemedisinsregimer vil være orale. Etter å ha informert pasienten om behovet for å fullføre kurset foreskrevet av klinikeren, vil legemidler bli administrert som direkte observert terapi (DOT) av en sykepleier i studieteamet for morgendoser og kveldsdosen (kun AL) vil bli tatt hjemme .

Screening.

Pasienter med ikke-alvorlig (WHO-definisjon) påvist malaria med >2000 parasitter/mikroL vil bli rekruttert fra MCH-klinikken til Teule sykehus etter innledende pilotstudier for å identifisere og løse logistiske eller andre problemer.

Prosjektsykepleiere vil intervjue foreldre/foresatte til alle barn med feber og de som har nylig (siste 48 timer) feberhistorie for å utelukke andre årsaker til feber. De som er tydelig alvorlig uvel (bevisstløs, passende osv.) vil umiddelbart bli triagert til akuttmottak. De med feber eller tidligere feber vil bli henvist til rask diagnostisk testing (RDT) med blod tatt med fingerstikk. Et lysbilde vil bli tatt samtidig, som skal brukes av studieteamet eller sykehusteamet hvis det er hensiktsmessig. Hvis RDT-er er positive, vil det bli laget et lysbilde, farget og lest, og de vil bli henvist til studielegen; hvis RDT er negative til Teule sykehuslege. Dupliserte tykke og tynne blodutstryk vil bli laget fra alle sannsynlige malariatilfeller, Giemsa farget ved pH 7,2, og undersøkt mikroskopisk. Alle pasienter som blir sett av studieteamet vil bli revurdert av legen i studieteamet for å utelukke samtidig(e) infeksjon(er).

Regimtildeling

Tilfeldig tall generert av datamaskinen vil bli tildelt de to studieregimene i blokker av tilfeldig størrelse. Pasienter som samtykker til å delta i studien vil bli registrert numerisk etter hvert som de presenterer. Registreringsnummeret (registreringsnummeret) for hver pasient vil avgjøre medikamentregimet som skal gis. Registreringsnummer vil tilsvare forseglede ugjennomsiktige konvolutter med behandlingstildeling. Å åpne en konvolutt vil bli ansett som randomisering, og intensjon om å behandle analyse vil fortsette på dette grunnlaget

Når det er randomisert, vil barnet bli behandlet med studiemedisinen de er tildelt med mindre de trekker seg eller trekkes fra studien.

Følge opp

Pasienter vil bli observert på dag 0,1,2,7,14,28 og 42. Fingerstikk for malariablodskred, hemakue og filterpapirblodprøver for genotyping vil bli tatt på dag 0, 2, 7, 14, 28 og 42 eller hvilken som helst dag barnet viser seg uvel, og venøst ​​blod tas for full blodtelling og leverenzymer på dag 0 og 14.

Redningsmedisin

Kinin i en dose på 10 mg/kg kroppsvekt i 7 dager vil være redningsmedisinen, i henhold til Tanzanias nasjonale retningslinjer.

1. Hvis pasienter viser seg å ha forverret klinisk tilstand i nærvær av aseksuelle parasitter fra dag 0-3 av behandlingen, vil dette bli ansett som en tidlig behandlingssvikt; de vil bli innlagt for parenteral behandling.
2. Hvis pasienter utvikler alvorlig eller komplisert malaria (WHO) på et annet stadium vil de bli innlagt for parenteral behandling.
3. Pasienter som kommer tilbake med eller uten symptomer i løpet av studieperioden vil bli behandlet med oral kinin og besøkt hver dag av VHC-er for å støtte foresatte og oppdage eventuelle problemer tidlig. Hvis det er tegn til forverring eller uventede bivirkninger, vil de bli innlagt. På dag 7 etter oppstart av redningsbehandling vil alle pasienter ha en blodfilm; hvis dette er positivt vil de bli innlagt for direkte observert terapi.
4. Pasienter som gjenoppstår etter kininbehandling vil bli behandlet som inneliggende pasienter i henhold til lokale retningslinjer.

Gjengang versus reinfeksjon.

Blod for PCR vil bli samlet inn fra alle pasienter ved innrullering og ved oppfølging som skissert ovenfor. PCR-analyse av parasittgener vil kun utføres hos pasienter med gjenopptreden av parasitemi for å skille mellom re-infeksjon og gjenoppblomstring.

Uønskede hendelser Hvis en pasient ikke er i stand til å tolerere prøvemedisinen, vil årsaken til seponering bli registrert i journalskjemaet som en "bivirkning" og alternativ redningsmedisinering igangsatt.

Enhver betydelig klinisk eller laboratorieavvik som vurderes av den overordnede behandlende legen (PI) vil bli registrert som en uønsket hendelse.

Vurdering av effekt; primært resultat: dag 28 lysbildeklaring

Dagen for første behandling er dag 0. Clearance-raten på dag 28 er det primære endepunktet for terapeutisk effekt for denne studien. Det er andelen behandlede pasienter uten aseksuell parasitemi dobbeltlest av mikroskopister som er blinde for behandlingstildeling, og som ikke mottok redningsmedisiner innen denne perioden.

Vurdering av effekt; sekundære endepunkter. All analyse er ment å behandle med mindre annet er spesifisert.

i) Dag 14 lysbildeclearance rate etter lysbilder dobbeltlest blind for behandlingstildeling ii) Klinisk sviktrate på eller innen dag 28 iii) Klinisk sviktrate på eller innen dag 14 iv) Parasittologisk og klinisk svikt på dag 42 v) Dag 28 rekrudescens rate vurdert ved PCR vi) Dag 14 og 42 recrudescens rate vurdert ved PCR vii) Dag 28 hemoglobinnivå viii) Forskjeller i bivirkninger/AE mellom grupper ix) En per-protokoll analyse for alle dag 14 og dag 28 utfall