Atsitromysiini + Artesunate v Artemether-lumefantrine komplisoitumattomassa malariassa. (CAZAMS)

Kokeilulääkkeet. Artemether-lumefantriini (AL) on valittu lääkkeeksi, jota käytetään komplisoitumattoman malarian hoitoon Tansaniassa. Tämän yhdistelmän tehosta, tehokkuudesta ja turvallisuudesta on runsaasti tietoa Tansaniasta. Artesunaatti on useimpien ACT:iden avainkomponentti. Sitä ei tule käyttää monoterapiana, mutta se on erittäin tehokas malarialääkkeenä, kun sitä käytetään yhdessä toisen lääkkeen kanssa, jolla on malariaa estäviä ominaisuuksia. Artesunaattiyhdistelmistä Afrikassa on nyt monien vuosien kokemus, ja se vaikuttaa turvalliselta lapsille. Atsitromysiini on lisensoitu käytettäväksi lapsuuden infektioissa ja trakoomassa. Se on hyvin siedetty ja näyttää erittäin turvalliselta lapsille; sillä ei esimerkiksi ole satunnaisen luuydintoksisuuden vaikutuksia, joita havaitaan kroramfenikolin yhteydessä, tai ihoreaktioita, joita joskus havaitaan sulfa-lääkkeiden yhteydessä. Se on aktiivinen useimpia lapsuuden bakteeri-infektioita vastaan. Atsitromysiinistä on olemassa kattavat turvallisuustiedot, mukaan lukien tiedot atsitromysiinin turvallisuudesta ja siedettävyydestä afrikkalaisilla lapsilla. Atsitromysiinillä on osoitettu olevan merkittävää malariaa estävää vaikutusta in vitro. Artemisiniinin + atsitromysiinin yhdistelmistä malariaa vastaan ​​on olemassa hyviä in vitro -tietoja, mukaan lukien yhteisvaikutustestit. Malariaa ehkäisevänä lääkkeenä atsitromysiini on tehokas sekä Länsi- että Itä-Afrikassa. Atsitromysiini-artesunaattia on käytetty malarialääkkeiden yhdistelmänä Aasiassa. Kokemuksia on pienistä kokeista artemisiniinilääkkeiden ja atsitromysiinin yhdistelmillä P. falciparumin hoitoon Kaakkois-Aasiassa, jotka olivat vähemmän tehokkaita kuin artesunaatti-meflokiini ja artemetri-doksisykliini, mutta useat tekijät, erityisesti kahdessa näistä tutkimuksista käytetyt atsitromysiinin pienet annokset ja antibioottien paikalliset käyttötavat ovat saattaneet vaikuttaa tähän; yhdistelmä näyttää turvalliselta. Tämä on ristiriidassa Itä-Afrikassa saatujen todisteiden kanssa, että atsitromysiini on tehokas malarialääke, kun sitä käytetään ennaltaehkäisyyn, ja on useita syitä, miksi se voi hyvinkin olla tehokkaampi Itä-Afrikassa kuin Kaakkois-Aasiassa.

Tavoitteet. Tutkimuksen yleistavoitteena on siksi verrata atsitromysiini-artesunaatin ja artemetri-lumefantriinin tehoa ei-vakavan falciparum-malarian hoidossa lapsilla alueella, jolla on korkea malarialääkeresistenssi.

Erityiset tavoitteet ovat i) verrata lääkkeiden vaikutuksia parasitologisten epäonnistumisten osuuteen 28 päivän kohdalla kussakin haarassa, sekä säätämättä että sopeuttamalla genotyypityksen perusteella arvioituun uudelleeninfektioon ii) vertailla lääkkeitä kliinisen epäonnistumisasteen suhteen 28 päivän kohdalla. iii) vertailla lääkkeitä kliinisen ja parasitologisen epäonnistumisen varalta päivänä 42. iv) vertailla lääkeyhdistelmiä haittatapahtumien ja sivuvaikutusten varalta v) tehdä kustannustehokkuusanalyysi kahdesta lääkeyhdistelmästä.

Opintojen suunnittelu.

Satunnaistettu kontrolloitu koe atsitromysiini-artesunaatilla ja artemetri-lumefantriinilla ei-vaikean falciparum-malarian hoitoon 6 kuukauden ja 5 vuoden ikäisillä lapsilla.

Koe suoritetaan lasten kanssa, jotka käyvät MCH-klinikalla yhdessä Tangan alueen sairaaloista (Muheza Designated District Hospital), joilla on malarian kanssa yhteensopivia oireita. Ne, joiden verinäytteessä on malarialoisia, otetaan mukaan.

Oikeudenkäynti

1. Suoritetaan satunnaistettu, avoin tutkimus. Ensisijaista päätepistettä arvioiva dialukija on sokea hoidon kohdistamiselle ja hoitotarkoituksen mukaiselle analyysille.
2. Kaikki tutkimuslääke-ohjelmat ovat suun kautta otettavia. Sen jälkeen kun potilas on koulutettu lääkärin määräämän kurssin suorittamisen tarpeesta, tutkimusryhmän sairaanhoitaja antaa lääkkeitä suoraan tarkkailtava hoitona (DOT) aamuannoksilla ja ilta-annos (vain AL) otetaan kotona. .

Seulonta.

Potilaat, joilla on ei-vakava (WHO:n määritelmä) todettu malaria, jossa on >2000 loista/mikroL, rekrytoidaan Teulen sairaalan äitiys- ja lapsiklinikalta alustavien pilottitutkimusten jälkeen logististen tai muiden ongelmien tunnistamiseksi ja ratkaisemiseksi.

Projektin sairaanhoitajat haastattelevat kaikkien kuumeisten lasten vanhempia/huoltajia, joilla on lähiaikoina (viimeisen 48 tunnin aikana) ollut kuumetta muiden kuumeen syiden sulkemiseksi pois. Selvästi vakavasti sairaat (tajuttomat, huonokuntoiset jne.) ohjataan välittömästi ensiapuun. Ne, joilla on kuumetta tai joilla on ollut kuumetta, ohjataan nopeaan diagnostiseen testaukseen (RDT) sormenpistolla otetulla verellä. Samanaikaisesti otetaan diakuva, jota tutkimusryhmä tai sairaalaryhmä käyttää tarvittaessa. Jos RDT:t ovat positiivisia, tutkimuslevy tehdään, värjätään ja luetaan ja ne lähetetään tutkimuslääkärille; jos RDT:t ovat negatiivisia Teulen sairaalan lääkärille. Kaikista todennäköisistä malariatapauksista tehdään kaksoisnäytteitä paksusta ja ohuesta verestä, Giemsa-värjäys pH 7,2:ssa ja tutkitaan mikroskooppisesti. Tutkimusryhmän lääkäri arvioi uudelleen kaikki tutkimusryhmän näkemät potilaat samanaikaisen infektion (infektioiden) sulkemiseksi pois.

Hoito-ohjelman jako

Tietokoneen luoma satunnaisluku jaetaan kahdelle tutkimusohjelmalle satunnaisen kokoisina lohkoina. Potilaat, jotka suostuvat osallistumaan tutkimukseen, rekisteröidään numeerisesti heidän saapuessaan. Kunkin potilaan rekisteröintinumero määrää annettavan lääkehoidon. Rekisteröintinumerot vastaavat suljettuja läpinäkymättömiä kirjekuoria, joissa on käsittelymääräys. Kirjekuoren avaaminen katsotaan satunnaistukseksi, ja aikomus käsitellä analyysia etenee sen perusteella

Kun lapsi on satunnaistettu, häntä hoidetaan hänelle määrätyllä tutkimuslääkkeellä, ellei hän vetäydy tutkimuksesta tai poistu siitä.

Seuranta

Potilaita tarkkailtiin päivinä 0, 1, 2, 7, 14, 28 ja 42. Sormenpisto malariaverinäytettä, verenvuotoa ja suodatinpaperia varten verinäytteet genotyypin määritystä varten otetaan päivinä 0, 2, 7, 14, 28 ja 42 tai minä päivänä, jolloin lapsi voi huonovointisesti, ja laskimoveri otetaan täydellistä verenkuvaa varten ja maksaentsyymit päivinä 0 ja 14.

Pelastuslääke

Tansanian kansallisten ohjeiden mukaan kiniini annoksella 10 mg/kg 7 päivän ajan on pelastuslääkitys.

1. Jos potilaiden kliinisen tilan todetaan heikkenevän aseksuaalisten loisten läsnä ollessa hoidon päivinä 0–3, tämä katsotaan varhaisen hoidon epäonnistumisena; heidät otetaan parenteraaliseen hoitoon.
2. Jos potilaalle kehittyy vaikea tai komplisoitunut malaria (WHO) missä tahansa muussa vaiheessa, heidät otetaan parenteraaliseen hoitoon.
3. Potilaita, jotka toipuvat oireilla tai ilman tutkimusjakson aikana, hoidetaan suun kautta otettavalla kiniinillä ja VHC:t vierailevat päivittäin huoltajan tukemiseksi ja mahdollisten ongelmien havaitsemiseksi ajoissa. Jos on merkkejä huononemisesta tai odottamattomista sivuvaikutuksista, ne hyväksytään. Päivänä 7 pelastushoidon aloittamisen jälkeen kaikilla potilailla on verikalvo; jos tämä on positiivista, heidät otetaan suoraan tarkkailtavaan hoitoon.
4. Potilaita, jotka toipuvat kiniinihoidon jälkeen, hoidetaan paikallisten ohjeiden mukaan laitoshoitona.

Uudelleensyntyminen vs. uudelleeninfektio.

Kaikilta potilailta kerätään verta PCR:ää varten ilmoittautumisen yhteydessä ja seurannassa yllä kuvatulla tavalla. Parasiittigeenien PCR-analyysi suoritetaan vain potilaille, joilla parasitemia ilmaantuu uudelleen, jotta voidaan erottaa uusi infektio ja uusiutuminen.

Haittatapahtumat Jos potilas ei siedä koelääkkeitä, lopettamisen syy kirjataan kliiniseen tietuelomakkeeseen "haittatapahtumana" ja vaihtoehtoinen pelastuslääkitys aloitetaan.

Mikä tahansa merkittävä kliininen tai laboratoriopoikkeavuus, jonka vanhempi hoitava lääkäri (PI) arvioi, kirjataan haittatapahtumaksi.

Tehokkuuden arviointi; ensisijainen tulos: päivä 28 objektilasien tyhjennys

Ensimmäisen hoidon päivä on päivä 0. Päivän 28 objektilasien puhdistumanopeus on terapeuttisen tehon ensisijainen päätepiste tässä kokeessa. Se on niiden hoidettujen potilaiden osuus, joilla ei ole aseksuaalista parasitemiaa, jotka mikroskoopit ovat lukeneet kaksoislukemalla hoidon jakamisen suhteen ja jotka eivät saaneet pelastuslääkitystä tuona aikana.

Tehokkuuden arviointi; toissijaiset päätepisteet. Kaikki analyysit on tarkoitettu käsiteltäväksi, ellei toisin mainita.

i) Päivän 14 objektilasien tyhjennysnopeus objektien perusteella, kaksoislukeminen sokkoina hoidon jakamiseen ii) Kliinisten epäonnistumisten määrä päivänä 28 tai sitä mennessä iii) Kliinisen epäonnistumisen määrä 14 päivänä tai sitä mennessä iv) Parasitologinen ja kliininen epäonnistuminen päivänä 42 v) Päivän 28 uusiutuminen PCR:llä arvioitu määrä vi) PCR:llä arvioitu päivien 14 ja 42 uusiutumisaste vii) Päivän 28 hemoglobiinitaso viii) Erot sivuvaikutuksissa/AE ryhmien välillä ix) Protokollakohtainen analyysi kaikille päivän 14 ja 28 tuloksille