Azitromicina + Artesunato v Arteméter-lumefantrina na malária não complicada. (CAZAMS)

Drogas experimentais. Artemeter-lumefantrina (AL) foi selecionado para ser o medicamento usado para tratar a malária não complicada na Tanzânia. Existem extensos dados de eficácia, eficácia e segurança sobre esta combinação da Tanzânia. O artesunato é um componente chave da maioria dos ACTs. Não deve ser usado como monoterapia, mas é altamente eficaz como antimalárico quando usado em combinação com outro medicamento com propriedades antimaláricas. Há muitos anos de experiência com combinações de artesunato na África e parece seguro em crianças. A azitromicina é licenciada para uso em infecções infantis e tracoma. É bem tolerado e parece muito seguro em crianças; por exemplo, não tem os efeitos da toxicidade ocasional na medula óssea observada com o croranfenicol, ou as reações cutâneas às vezes observadas com drogas sulfa. É ativo contra a maioria das infecções bacterianas infantis. Existem muitos dados de segurança sobre a azitromicina, incluindo dados sobre segurança e tolerabilidade da azitromicina em crianças africanas. A azitromicina demonstrou ter atividade antimalárica significativa in vitro. Existem bons dados in vitro sobre combinações de artemisinina + azitromicina contra a malária, incluindo testes para interações. Como medicamento profilático contra a malária, a azitromicina é eficaz tanto na África Ocidental quanto na África Oriental. A azitromicina-artesunato tem sido usada como uma combinação de drogas antimaláricas na Ásia. Há experiência de pequenos ensaios de combinações de medicamentos à base de artemisinina e azitromicina para tratar P. falciparum no sudeste da Ásia, que foram menos eficazes do que artesunato-mefloquina e artemeter-doxiciclina, mas vários fatores, especialmente as baixas doses de azitromicina usadas em dois desses estudos e os padrões de uso local de antibióticos podem muito bem ter contribuído para isso; a combinação parece segura. Isso contrasta com a evidência na África Oriental de que a azitromicina é um antimalárico eficaz quando usada para profilaxia, e há várias razões pelas quais ela pode ser mais eficaz na África Oriental do que no sudeste da Ásia.

Objetivos. Os objetivos gerais do estudo serão, portanto, comparar a eficácia de azitromicina-artesunato e arteméter-lumefantrina no tratamento da malária falciparum não grave em crianças em uma área de alta resistência a medicamentos antimaláricos.

Os objetivos específicos são i) comparar os efeitos das drogas nas taxas de falha parasitológica em 28 dias em cada braço, tanto não ajustadas quanto ajustadas para reinfecção julgada por genotipagem ii) comparar as drogas para taxa de falha clínica em 28 dias. iii) comparar as drogas para falha clínica e parasitológica no dia 42. iv) comparar as combinações de drogas para eventos adversos e efeitos colaterais v) realizar uma análise de custo-efetividade das duas combinações de drogas.

Design de estudo.

Um ensaio controlado randomizado de azitromicina-artesunato e arteméter-lumefantrina para o tratamento da malária falciparum não grave em crianças entre 6 meses e 5 anos de idade.

O estudo será realizado entre crianças atendidas na clínica MCH em um dos hospitais da região de Tanga (Muheza Designated District Hospital) com sintomas compatíveis com malária. Aqueles com parasitas da malária no esfregaço de sangue serão considerados para inclusão.

O julgamento

1. Será realizado um estudo randomizado e aberto. O leitor de slides que avalia o endpoint primário será cego para a alocação do tratamento e a análise realizada por intenção de tratar.
2. Todos os regimes de drogas do estudo serão orais. Depois de educar o paciente sobre a necessidade de completar o curso prescrito pelo clínico, os medicamentos serão administrados como terapia direta observada (DOT) por uma enfermeira da equipe do estudo para doses matinais e a dose noturna (somente AL) será tomada em casa .

Triagem.

Pacientes com malária comprovada não grave (definição da OMS) com >2.000 parasitas/microL serão recrutados na clínica de Saúde Materno-Infantil (MCH) do Hospital Teule após estudos piloto iniciais para identificar e resolver problemas logísticos ou outros.

Os enfermeiros do projeto entrevistarão os pais/responsáveis ​​de todas as crianças febris e daquelas com histórico recente de febre (nas últimas 48 horas) para excluir outras causas de febre. Aqueles que estão claramente indispostos (inconscientes, adaptados, etc.) serão encaminhados imediatamente para a equipe de admissão de emergência. Aqueles com febre ou história de febre serão encaminhados para teste de diagnóstico rápido (RDT) com sangue colhido por picada no dedo. Uma lâmina será tirada ao mesmo tempo, para ser usada pela equipe do estudo ou equipe do hospital, se apropriado. Se os RDTs forem positivos, uma lâmina de estudo será feita, corada e lida e eles serão encaminhados ao médico do estudo; se os RDTs forem negativos ao médico do hospital de Teule. Esfregaços de sangue grossos e finos duplicados serão feitos de todos os casos prováveis ​​de malária, corados com Giemsa em pH 7,2 e examinados microscopicamente. Todos os pacientes atendidos pela equipe do estudo serão reavaliados pelo médico da equipe do estudo para excluir infecção(ões) concomitante(s).

Alocação de regime

Número aleatório gerado pelo computador será alocado para os dois regimes de estudo em blocos de tamanho aleatório. Os pacientes que consentirem em participar do estudo serão cadastrados numericamente conforme se apresentem. O número de registro (inscrição) de cada paciente determinará o esquema medicamentoso a ser administrado. Os números de registro corresponderão a envelopes opacos lacrados com alocação do tratamento. A abertura de um envelope será considerada randomização, e a intenção de tratar a análise prosseguirá com base nisso

Uma vez randomizada, a criança será tratada com o medicamento do estudo que foi alocado, a menos que ela se retire ou seja retirada do estudo.

Acompanhamento

Os pacientes seriam observados nos dias 0,1,2,7,14,28 e 42. Picada no dedo para malária, lâmina de sangue, hematoma e amostra de sangue de papel de filtro para genotipagem serão coletadas nos dias 0, 2, 7, 14, 28 e 42 ou em qualquer dia em que a criança se apresente indisposta, e sangue venoso coletado para hemograma completo e enzimas hepáticas nos dias 0 e 14.

Medicação de resgate

A quinina na dose de 10 mg/kg de peso corporal por 7 dias será a medicação de resgate, de acordo com as diretrizes nacionais da Tanzânia.

1. Se for constatado que os pacientes apresentam deterioração da condição clínica na presença de parasitas assexuados desde os dias 0-3 do tratamento, isso será considerado uma falha precoce do tratamento; serão internados para tratamento parenteral.
2. Se os pacientes desenvolverem malária grave ou complicada (OMS) em qualquer outro estágio, eles serão internados para tratamento parenteral.
3. Os pacientes que recidivarem com ou sem sintomas durante o período do estudo serão tratados com quinina oral e visitados diariamente pelos VHCs para dar suporte ao responsável e detectar precocemente qualquer problema. Se houver qualquer sinal de deterioração ou efeitos colaterais inesperados, eles serão admitidos. No dia 7 após o início do tratamento de resgate, todos os pacientes terão um esfregaço de sangue; se for positivo, eles serão internados para terapia diretamente observada.
4. Os pacientes que recidivarem após o tratamento com quinino serão tratados como pacientes internados de acordo com as diretrizes locais.

Recrudescência versus reinfecção.

O sangue para PCR será coletado de todos os pacientes na inscrição e no acompanhamento conforme descrito acima. A análise por PCR dos genes do parasita será realizada apenas em pacientes com reaparecimento da parasitemia, a fim de diferenciar entre reinfecção e recrudescência.

Eventos adversos Se um paciente for incapaz de tolerar a medicação em estudo, o motivo da descontinuação será registrado no Formulário de Registro Clínico como um "evento adverso" e uma medicação de resgate alternativa será iniciada.

Qualquer anormalidade clínica ou laboratorial significativa, julgada pelo médico assistente sênior (PI), será registrada como um evento adverso.

Avaliação da eficácia; desfecho primário: dia 28 de eliminação da lâmina

O dia do primeiro tratamento é o dia 0. A taxa de depuração da lâmina no dia 28 é o ponto final primário da eficácia terapêutica para este ensaio. É a proporção de pacientes tratados sem parasitemia assexuada lidos duplamente por microscopistas cegos para alocação do tratamento e que não receberam medicação de resgate nesse período.

Avaliação da eficácia; pontos finais secundários. Todas as análises com intenção de tratar, a menos que especificado de outra forma.

i) Taxa de depuração da lâmina do dia 14 por lâminas duplamente cegas para alocação do tratamento ii) Taxa de falha clínica no dia 28 ou no dia 28 iii) Taxa de falha clínica no dia 14 ou no dia 14 iv) Falência clínica e parasitológica no dia 42 v) Recrudescência no dia 28 taxa avaliada por PCR vi) Taxa de recrudescência nos dias 14 e 42 avaliada por PCR vii) Nível de hemoglobina no dia 28 viii) Diferenças nos efeitos colaterais/AE entre os grupos ix) Uma análise por protocolo para todos os resultados do dia 14 e dia 28