Azithromycin + Artesunate v Artemether-lumefantrin i ukompliceret malaria. (CAZAMS)

Forsøgsmedicin. Artemether-lumefantrin (AL) er blevet udvalgt til at være det lægemiddel, der bruges til at behandle ukompliceret malaria i Tanzania. Der er omfattende data om effekt, effektivitet og sikkerhed for denne kombination fra Tanzania. Artesunate er en nøglekomponent i de fleste ACT'er. Det bør ikke bruges som monoterapi, men er yderst effektivt som et malariamiddel, når det bruges i kombination med et andet lægemiddel med antimalaria egenskaber. Der er nu mange års erfaring med artesunate-kombinationer på Afrika, og det virker sikkert hos børn. Azithromycin er godkendt til brug i barndomsinfektioner og trakom. Det tolereres godt og virker meget sikkert hos børn; for eksempel har det ikke virkningerne af lejlighedsvis knoglemarvstoksicitet set med chroramphenicol, eller de hudreaktioner der nogle gange ses med sulfa-lægemidler. Det er aktivt mod de fleste bakterielle infektioner i barndommen. Der er omfattende sikkerhedsdata om azithromycin, herunder data om azithromycins sikkerhed og tolerabilitet hos afrikanske børn. Azithromycin har vist sig at have signifikant antimalariaaktivitet in vitro. Der er gode in vitro data om kombinationer af artemisinin + azithromycin mod malaria, inklusive test for interaktioner. Som et profylaktisk lægemiddel mod malaria er azithromycin effektivt i både Vest- og Østafrika. Azithromycin-artesunat er blevet brugt som en kombination af lægemidler mod malaria i Asien. Der er erfaringer fra små forsøg med kombinationer af artemisinin-lægemidler og azithromycin til behandling af P. falciparum i Sydøstasien, som var mindre effektive end artesunate-mefloquin og artemether-doxycyclin, men flere faktorer, især de lave doser af azithromycin, der blev brugt i to af disse undersøgelser og mønstre for antibiotikabrug lokalt kan meget vel have bidraget til dette; kombinationen virker sikker. Dette står i kontrast til beviserne i Østafrika om, at azithromycin er et effektivt antimalariamiddel, når det bruges til profylakse, og der er flere grunde til, at det meget vel kan være mere effektivt i Østafrika end i SE-asien.

Mål. Det overordnede studiemål vil derfor være at sammenligne effektiviteten af ​​azithromycin-artesunat og artemether-lumefantrin i behandlingen af ​​ikke-svær falciparum-malaria hos børn i et område med høj antimalaria-resistens.

Specifikke mål er i) at sammenligne virkningerne af lægemidlerne på parasitologiske svigtrater ved 28 dage i hver arm, både ujusteret og justering for reinfektion vurderet ved genotypebestemmelse ii) at sammenligne lægemidlerne for klinisk fejlrate ved 28 dage. iii) at sammenligne lægemidlerne for klinisk og parasitologisk svigt på dag 42. iv) at sammenligne lægemiddelkombinationerne for uønskede hændelser og bivirkninger v) at foretage en omkostningseffektivitetsanalyse af de to lægemiddelkombinationer.

Studere design.

Et randomiseret kontrolleret forsøg med azithromycin-artesunat og artemether-lumefantrin til behandling af ikke-svær falciparum-malaria hos børn mellem 6 måneder og 5 år.

Forsøget vil blive udført blandt børn, der går på MCH-klinikken på et af hospitalerne i Tanga-regionen (Muheza Designated District Hospital) med symptomer, der er forenelige med malaria. Dem med malariaparasitter i deres blodudstrygning vil blive overvejet for inklusion.

Rettergangen

1. Et randomiseret, åbent forsøg vil blive udført. Den diaslæser, der vurderer det primære endepunkt, vil være blind for behandlingstildeling og analyse udført efter intention-to-treat.
2. Alle undersøgelseslægemiddelregimer vil være orale. Efter at have informeret patienten om behovet for at gennemføre det forløb, der er ordineret af klinikeren, vil lægemidler blive administreret som direkte observeret terapi (DOT) af en sygeplejerske fra undersøgelsesholdet til morgendoser, og aftendosis (kun AL) vil blive taget derhjemme .

Screening.

Patienter med ikke-alvorlig (WHO-definition) dias-påvist malaria med >2000 parasitter/mikroL vil blive rekrutteret fra Maternal and Child Health (MCH) klinikken på Teule Hospital efter indledende pilotundersøgelser for at identificere og løse logistiske eller andre problemer.

Projektsygeplejersker vil interviewe forældre/værger til alle febrile børn og dem med en nylig (seneste 48 timer) historie med feber for at udelukke andre årsager til feber. De, der er tydeligt alvorligt syge (bevidstløse, passende osv.) vil straks blive triageret til akutmodtagelsesteamet. Personer med feber eller feber i anamnesen vil blive henvist til hurtig diagnostisk test (RDT) med blod taget ved fingerstik. Et dias vil blive taget på samme tid, som skal bruges af undersøgelsesteamet eller hospitalsteamet, hvis det er relevant. Hvis RDT'er er positive, vil der blive lavet et undersøgelsesglas, farvet og læst, og de vil blive henvist til undersøgelseslægen; hvis RDT'er er negative for Teule-hospitalets læge. Duplikerede tykke og tynde blodudstrygninger vil blive lavet fra alle sandsynlige malariatilfælde, Giemsa farvet ved pH 7,2 og undersøgt mikroskopisk. Alle patienter, der ses af undersøgelsesteamet, vil blive revurderet af lægen i undersøgelsesholdet for at udelukke samtidig(e) infektion(er).

Tildeling af regimen

Tilfældige tal genereret af computeren vil blive allokeret til de to undersøgelsesregimer i blokke af tilfældig størrelse. Patienter, der giver samtykke til at deltage i undersøgelsen, vil blive registreret numerisk, efterhånden som de præsenterer. Registrerings- (tilmeldings-) nummeret for hver patient bestemmer det lægemiddel, der skal gives. Registreringsnumre vil svare til forseglede uigennemsigtige kuverter med behandlingstildeling. Åbning af en kuvert vil blive anset for at være randomisering, og intention om at behandle analyse vil fortsætte på det grundlag

Når det er randomiseret, vil barnet blive behandlet med det forsøgslægemiddel, de får tildelt, medmindre de trækker sig eller trækkes ud af undersøgelsen.

Opfølgning

Patienterne ville blive observeret på dag 0,1,2,7,14,28 og 42. Fingerstik for malariablodskred, hæmacue og filtrerpapirsblodprøver til genotypebestemmelse vil blive taget på dag 0, 2, 7, 14, 28 og 42 eller enhver dag, hvor barnet viser sig utilpas, og venøst ​​blod udtages for fuld blodtælling og leverenzymer på dag 0 og 14.

Redningsmedicin

Kinin i en dosis på 10 mg/kg kropsvægt i 7 dage vil være redningsmedicinen i henhold til Tanzanias nationale retningslinjer.

1. Hvis patienter viser sig at have forværret klinisk tilstand i nærværelse af aseksuelle parasitter fra dag 0-3 af behandlingen, vil dette blive betragtet som en tidlig behandlingsfejl; de vil blive indlagt til parenteral behandling.
2. Hvis patienter udvikler svær eller kompliceret malaria (WHO) på ethvert andet stadium, vil de blive indlagt til parenteral behandling.
3. Patienter, der genopstår med eller uden symptomer i løbet af undersøgelsesperioden, vil blive behandlet med oral kinin og besøgt hver dag af VHC'er for at støtte værgen og opdage eventuelle problemer tidligt. Hvis der er tegn på forværring eller uventede bivirkninger, vil de blive indlagt. På dag 7 efter påbegyndelse af redningsbehandling vil alle patienter have en blodfilm; hvis dette er positivt, vil de blive indlagt til direkte observeret behandling.
4. Patienter, der genopstår efter kininbehandling, vil blive behandlet som indlagte patienter i henhold til lokale retningslinjer.

Genopblomstring versus geninfektion.

Blod til PCR vil blive indsamlet fra alle patienter ved indskrivning og ved opfølgning som beskrevet ovenfor. PCR-analyse af parasitgener vil kun blive udført hos patienter med genindtræden af ​​parasitæmi for at skelne mellem re-infektion og genudbrud.

Uønskede hændelser Hvis en patient ikke er i stand til at tolerere forsøgsmedicinen, vil årsagen til seponeringen blive registreret i det kliniske journalskema som en "bivirkning", og alternativ redningsmedicin påbegyndes.

Enhver væsentlig klinisk abnormitet eller laboratorieabnormitet vurderet af den ledende behandlende læge (PI) vil blive registreret som en bivirkning.

Vurdering af effektivitet; primært resultat: dag 28 dias clearance

Dagen for den første behandling er dag 0. Clearance-raten for dag 28 objektglas er det primære slutpunkt for terapeutisk effekt for dette forsøg. Det er andelen af ​​behandlede patienter uden aseksuel parasitæmi dobbeltlæst af mikroskopister, der er blinde for behandlingstildeling, og som ikke modtog redningsmedicin inden for denne periode.

Vurdering af effektivitet; sekundære endepunkter. Al analyse intention-to-behandle, medmindre andet er angivet.

i) Dag 14 objektglas clearance rate efter objektglas dobbelt-aflæst blindt for behandling allokering ii) Klinisk fejlrate på eller ved dag 28 iii) Klinisk fejlrate på eller ved dag 14 iv) Parasitologisk og klinisk svigt på dag 42 v) Dag 28 recrudescens rate vurderet ved PCR vi) Dag 14 og 42 gendannelsesrate vurderet ved PCR vii) Dag 28 hæmoglobin niveau viii) Forskelle i bivirkninger/AE mellem grupper ix) En pr-protokol analyse for alle dag 14 og dag 28 resultater