Estudio piloto de cambio de individuos que reciben EFV con toxicidad continua en el sistema nervioso central a TMC125

La mayoría de las personas que inician un tratamiento para el VIH en el Reino Unido comienzan con un régimen que incluye EFV en combinación con otros antirretrovirales. Estos regímenes son convenientes (dosificación una vez al día) y altamente eficaces. Sin embargo, el EFV tiene varios inconvenientes potenciales, incluida la toxicidad continua del SNC, el potencial de teratogénesis y una baja barrera para el desarrollo de resistencia virológica. En el pasado, el único NNRTI alternativo disponible era la nevirapina, que parece tener una tasa más baja de éxito virológico y se asocia con toxicidades potencialmente mortales, incluidas la hepatotoxicidad y la toxicidad cutánea, incluido el síndrome de Stevens-Johnson.

Los ensayos clínicos controlados informaron con frecuencia efectos secundarios indeseables en el sistema nervioso en pacientes que recibieron 600 mg de EFV con otros agentes antirretrovirales, incluidos mareos, insomnio, somnolencia, problemas de concentración y sueños anormales. El 19,4 % de los pacientes experimentó síntomas del SNC de intensidad moderada a grave, en comparación con el 9,0 % de los pacientes que recibieron regímenes de control. Estos síntomas fueron graves en el 2,0 % de los pacientes que recibieron 600 mg diarios de EFV y en el 1,3 % de los pacientes que recibieron regímenes de control. En estudios clínicos, el 2,1 % de los pacientes tratados con 600 mg de EFV interrumpieron el tratamiento debido a síntomas del sistema nervioso.

Los síntomas del sistema nervioso generalmente comienzan durante los primeros uno o dos días de terapia y, a menudo, se resuelven después de las primeras 2 a 4 semanas. Sin embargo, en una proporción significativa de individuos continúa con un efecto adverso sobre la calidad de vida. La toxicidad del SNC también puede empeorar el cumplimiento del fármaco. En un estudio de voluntarios no infectados, un síntoma representativo del sistema nervioso tuvo una mediana de tiempo de aparición de 1 hora después de la dosis y una mediana de duración de 3 horas.

Los síntomas del sistema nervioso pueden ocurrir con mayor frecuencia cuando se toma EFV junto con las comidas, posiblemente debido al aumento de EFV en plasma. La dosificación a la hora de acostarse parece mejorar la tolerabilidad de estos síntomas y puede recomendarse durante las primeras semanas de terapia y en pacientes que continúan experimentando síntomas, aunque esto no siempre tiene éxito y puede estar asociado con sueños vívidos o perturbadores. No se ha demostrado que la reducción de la dosis o el fraccionamiento de la dosis diaria brinden beneficios.

Otros eventos adversos asociados con efavirenz incluyen erupción cutánea (5-26 %, generalmente leve), aumento del colesterol (20-40 %) y triglicéridos (6-11 %), diarrea (3-14 %), náuseas e hiperglucemia (2-5 %). También se han asociado con el uso eventos adversos psiquiátricos graves como precipitación de psicosis, convulsiones, ideación suicida, paranoia, manía y agresión. Estos se observan en <1% que toman EFV y se cree que son más probables en personas con antecedentes de enfermedad mental/abuso de drogas o predisposición a reacciones psicológicas.

TMC125 es un derivado de diarilpirimidina que ha demostrado eficacia contra el VIH-1, incluida la actividad en aislados virales con mutaciones características de NNRTI existentes. La resistencia a TMC125 también parece desarrollarse con menos facilidad que a EFV y NVP. Esto se ha atribuido a su estructura molecular. TMC125 ha demostrado seguridad y eficacia en estudios a corto plazo en pacientes infectados por el VIH-1 resistentes a los NNRTI y sin tratamiento previo.

Los resultados publicados recientemente de los ensayos de fase 3 respaldan aún más estos hallazgos con la eficacia en la reducción de los niveles de ARN del VIH-1 observados en pacientes con resistencia sustancial a los ITINAN e IP cuando se tratan con TMC125 más un fondo optimizado.

TMC-125 generalmente se tolera bien y, en particular, tiene tasas más bajas de toxicidad en el SNC que EFV. Los estudios en animales han mostrado un bajo riesgo de teratogénesis. La principal toxicidad de TMC125 ha sido la erupción cutánea, que suele ser autolimitada. En los ensayos de dosis repetidas, los eventos adversos (AE) informados en más del 10% de todos los sujetos fueron dolor de cabeza, somnolencia, diarrea, flatulencia, náuseas y vómitos, fatiga, fiebre, erupción cutánea y prurito. En general, los AA fueron de intensidad leve a moderada, sin una relación dosis-respuesta aparente. No se observaron cambios consistentes o clínicamente relevantes en el electrocardiograma (ECG) o signos vitales con dosis únicas y repetidas de TMC125.

TMC125 es un nuevo NNRTI con eficacia comprobada contra el VIH-1 con varias ventajas potenciales sobre el EFV, incluida la ausencia de toxicidad en el SNC y una gran barrera para el desarrollo de resistencia. Este estudio tiene como objetivo investigar si la sustitución de EFV por TMC125 conduce a una mejora de la toxicidad del SNC con supresión virológica continua y reconstitución inmunológica y si esto se asocia con una mejora en la calidad de vida.