Pilottitutkimus henkilöiden, jotka saavat EFV:tä jatkuvan keskushermostotoksisuuden vuoksi, vaihtaminen TMC125:een

Suurin osa henkilöistä, jotka aloittavat HIV-hoidon Isossa-Britanniassa, aloittavat hoito-ohjelmalla, joka sisältää EFV:n yhdessä muiden antiretroviraalisten lääkkeiden kanssa. Nämä hoito-ohjelmat ovat käteviä (annostus kerran päivässä) ja erittäin tehokkaita. EFV:llä on kuitenkin useita mahdollisia haittoja, mukaan lukien jatkuva keskushermostotoksisuus, mahdollisuus teratogeneesiin ja alhainen este virologisen resistenssin kehittymiselle. Aiemmin ainoa saatavilla oleva vaihtoehtoinen NNRTI oli nevirapiini, jolla näyttää olevan pienempi virologinen menestys ja joka liittyy mahdollisesti hengenvaarallisiin toksisiin vaikutuksiin, mukaan lukien maksatoksisuus ja ihotoksisuus, mukaan lukien Stevens-Johnsonin oireyhtymä.

Kliinisesti kontrolloiduissa tutkimuksissa raportoitiin usein ei-toivottuja hermostovaikutuksia potilailla, jotka saivat 600 mg EFV:tä muiden antiretroviraalisten aineiden kanssa, mukaan lukien huimaus, unettomuus, uneliaisuus, keskittymiskyvyn heikkeneminen ja epänormaalit unet. Keskivaikeaa tai vaikeita keskushermosto-oireita koki 19,4 % potilaista verrattuna 9,0 %:iin kontrollihoitoa saaneista potilaista. Nämä oireet olivat vakavia 2,0 %:lla potilaista, jotka saivat EFV:tä 600 mg päivässä, ja 1,3 %:lla kontrollihoitoa saaneista potilaista. Kliinisissä tutkimuksissa 2,1 % potilaista, joita hoidettiin 600 mg:lla EFV:tä, keskeytti hoidon hermostooireiden vuoksi.

Hermoston oireet alkavat yleensä ensimmäisen tai kahden hoitopäivän aikana ja häviävät usein ensimmäisen 2-4 viikon jälkeen. Kuitenkin merkittävällä osalla ihmisiä se jatkaa haitallisesti elämänlaatua. Keskushermostotoksisuus voi myös heikentää lääkemyöntymistä. Infektoimattomilla vapaaehtoisilla tehdyssä tutkimuksessa edustavan hermoston oireen mediaaniaika oli 1 tunti annoksen ottamisen jälkeen ja keston mediaani 3 tuntia.

Hermosto-oireita saattaa esiintyä useammin, kun EFV:tä otetaan samanaikaisesti aterioiden kanssa, mikä saattaa johtua kohonneesta EFV-plasmasta. Annostelu ennen nukkumaanmenoa näyttää parantavan näiden oireiden siedettävyyttä, ja sitä voidaan suositella hoidon ensimmäisten viikkojen aikana ja potilaille, joilla on edelleen oireita, vaikka tämä ei aina onnistu ja siihen voi liittyä eläviä tai häiritseviä unia. Annoksen pienentämisestä tai päivittäisen annoksen jakamisesta ei ole osoitettu olevan hyötyä.

Muita efavirentsiin liittyviä haittavaikutuksia ovat ihottuma (5-26 %, yleensä vähäinen), kohonnut kolesteroli (20-40 %) ja triglyseridiarvot (6-11 %), ripuli (3-14 %), pahoinvointi ja hyperglykemia (2-5 %). %). Vakavia psykiatrisia haittavaikutuksia, kuten psykoosin puhkeaminen, kohtaukset, itsemurha-ajatukset, vainoharhaisuus, mania ja aggressio, on myös liitetty käyttöön. Näitä havaitaan alle 1 %:lla EFV:tä käyttävistä, ja niiden uskotaan olevan todennäköisempiä niillä, joilla on ollut mielenterveysongelmia/huumeiden väärinkäyttöä tai taipumus psyykkisiin reaktioihin.

TMC125 on diaryylipyrimidiinijohdannainen, joka on osoittautunut tehokkaaksi HIV-1:tä vastaan, mukaan lukien aktiivisuus virusisolaateissa, joissa on olemassa olevia NNRTI-signaturemutaatioita. Resistenssi TMC125:lle näyttää myös kehittyvän vähemmän helposti kuin EFV:lle ja NVP:lle. Tämä johtuu sen molekyylirakenteesta. TMC125 on osoittanut turvallisuuden ja tehon lyhytaikaisissa tutkimuksissa sekä aiemmin hoitamattomilla että NNRTI-resistenteillä HIV-1-infektiopotilailla.

Äskettäin julkaistut vaiheen 3 kokeiden tulokset tukevat näitä havaintoja, koska ne vähentävät tehokkaasti HIV-1-RNA-tasoja potilailla, joilla on huomattava NNRTI- ja PI-resistenssi, kun niitä hoidetaan TMC125:llä sekä optimoidulla taustalla.

TMC-125 on yleensä hyvin siedetty, ja sillä on erityisesti raportoitu vähemmän keskushermostotoksisuutta kuin EFV. Eläintutkimukset ovat osoittaneet pienen teratogeneesiriskin. TMC125:n suurin myrkyllisyys on ollut ihottuma, joka yleensä paranee itsestään. Toistuvan annoksen tutkimuksissa yli 10 %:lla kaikista koehenkilöistä raportoituja haittavaikutuksia olivat päänsärky, uneliaisuus, ripuli, ilmavaivat, pahoinvointi ja oksentelu, väsymys, kuume, ihottuma ja kutina. Kaiken kaikkiaan haittavaikutukset olivat voimakkuudeltaan lieviä tai kohtalaisia, eikä niillä ollut näkyvää annosvastesuhdetta. Mitään johdonmukaisia ​​tai kliinisesti merkittäviä muutoksia EKG:ssä tai elintoiminnoissa ei havaittu kerta- tai toistuvan TMC125-annoksen yhteydessä.

TMC125 on uusi NNRTI, jonka tehokkuus on todistettu HIV-1:tä vastaan ​​ja jolla on useita mahdollisia etuja EFV:hen verrattuna, mukaan lukien ei keskushermostotoksisuutta ja korkea este resistenssin kehittymiselle. Tämän tutkimuksen tarkoituksena on tutkia, johtaako EFV:n korvaaminen TMC125:llä keskushermostotoksisuuden paranemiseen jatkuvan virologisen suppression ja immunologisen palautumisen myötä ja liittyykö tämä elämänlaadun paranemiseen.