Kísérleti vizsgálat a folyamatos központi idegrendszeri toxicitású EFV-t kapó egyének TMC125-re történő átállításáról

Az Egyesült Királyságban HIV-kezelést megkezdő egyének többsége olyan kezelési rendet alkalmaz, amely magában foglalja az EFV-t más antiretrovirális szerekkel kombinálva. Ezek a kezelési rendek kényelmesek (napi egyszeri adagolás) és rendkívül hatékonyak. Az EFV-nek azonban számos lehetséges hátránya van, beleértve a folyamatos központi idegrendszeri toxicitást, a teratogenezis lehetőségét és a virológiai rezisztencia kialakulásának alacsony akadályát. Korábban az egyetlen elérhető NNRTI alternatíva a nevirapin volt, amely a jelek szerint alacsonyabb virológiai sikert aratott, és potenciálisan életveszélyes toxicitással jár, beleértve a hepatotoxicitást és a bőr toxicitását, beleértve a Stevens-Johnson szindrómát is.

A klinikailag kontrollált vizsgálatok gyakran nemkívánatos idegrendszeri mellékhatásokról számoltak be olyan betegeknél, akik 600 mg EFV-t kaptak más antiretrovirális szerekkel együtt, beleértve a szédülést, álmatlanságot, aluszékonyságot, koncentrációs zavarokat és rendellenes álmokat. Közepes vagy súlyos intenzitású központi idegrendszeri tüneteket a betegek 19,4%-a tapasztalt, szemben a kontroll kezelésben részesülő betegek 9,0%-ával. Ezek a tünetek a napi 600 mg EFV-t kapó betegek 2,0%-ánál és a kontroll kezelésben részesülő betegek 1,3%-ánál voltak súlyosak. A klinikai vizsgálatok során a 600 mg EFV-vel kezelt betegek 2,1%-a hagyta abba a kezelést idegrendszeri tünetek miatt.

Az idegrendszeri tünetek általában a terápia első egy vagy két napja alatt jelentkeznek, és gyakran az első 2-4 hét után megszűnnek. Az egyének jelentős részénél azonban továbbra is káros hatással van az életminőségre. A központi idegrendszeri toxicitás szintén ronthatja a gyógyszerekkel való együttműködést. Egy nem fertőzött önkéntesekkel végzett vizsgálatban egy reprezentatív idegrendszeri tünet átlagosan 1 órával az adagolást követően jelentkezett, a medián időtartama pedig 3 óra.

Az idegrendszeri tünetek gyakrabban jelentkezhetnek, ha az EFV-t étkezés közben veszik be, valószínűleg a megnövekedett EFV plazma miatt. Úgy tűnik, hogy a lefekvés előtti adagolás javítja ezeknek a tüneteknek a tolerálhatóságát, és javasolható a terápia első heteiben, valamint olyan betegeknél, akiknél továbbra is tünetek jelentkeznek, bár ez nem mindig sikeres, és élénk vagy zavaró álmokkal járhat. Az adag csökkentése vagy a napi adag megosztása nem járt előnyökkel.

Az efavirenzzel kapcsolatos egyéb nemkívánatos események közé tartozik a bőrkiütés (5-26%, általában enyhe), a koleszterinszint (20-40%) és a trigliceridszint (6-11%), a hasmenés (3-14%), a hányinger és a hiperglikémia (2-5%). %). Súlyos pszichiátriai nemkívánatos eseményeket, például pszichózis kitörését, rohamokat, öngyilkossági gondolatokat, paranoiát, mániát és agressziót is összefüggésbe hoztak a használattal. Ezek az EFV-t szedő betegeknél <1%-ban észlelhetők, és valószínűbbnek tartják azoknál, akiknek kórtörténetében mentális betegség/kábítószer-használat vagy pszichológiai reakciókra való hajlam szerepel.

A TMC125 egy diaril-pirimidin-származék, amely bizonyítottan hatékony a HIV-1 ellen, beleértve a meglévő NNRTI aláírási mutációkkal rendelkező vírusizolátumokban való aktivitást. Úgy tűnik, hogy a TMC125-tel szembeni ellenállás is kevésbé könnyen fejlődik ki, mint az EFV-vel és az NVP-vel szemben. Ezt molekuláris szerkezetének tulajdonítják. A TMC125 biztonságosságát és hatásosságát rövid távú vizsgálatokban bizonyította mind a kezelésben nem részesült, mind az NNRTI-rezisztens HIV-1-fertőzött betegeknél.

A 3. fázisú vizsgálatok nemrégiben publikált eredményei tovább támasztják ezeket az eredményeket, mivel hatékonyan csökkentik a HIV-1-RNS-szinteket azoknál a betegeknél, akik jelentős NNRTI- és PI-rezisztenciában szenvednek, ha TMC125-tel és optimalizált háttérrel kezelték őket.

A TMC-125 általában jól tolerálható, és különösen alacsonyabb a bejelentett központi idegrendszeri toxicitási aránya, mint az EFV. Állatkísérletek kimutatták a teratogenezis alacsony kockázatát. A TMC125 fő toxicitása a bőrkiütés volt, amely általában magától megszűnik. Az ismételt dózisokkal végzett vizsgálatok során az összes alany több mint 10%-ánál jelentett nemkívánatos események a következők voltak: fejfájás, aluszékonyság, hasmenés, puffadás, hányinger és hányás, fáradtság, láz, bőrkiütés és viszketés. Összességében a nemkívánatos események enyhe vagy közepes intenzitásúak voltak, nyilvánvaló dózis-válasz összefüggés nélkül. A TMC125 egyszeri és ismételt adagolásakor nem figyeltek meg következetes vagy klinikailag jelentős változást az elektrokardiogramban (EKG) vagy az életjelekben.

A TMC125 egy új NNRTI, amely bizonyítottan hatékony HIV-1 ellen, és számos potenciális előnnyel rendelkezik az EFV-vel szemben, beleértve a központi idegrendszeri toxicitás hiányát és a rezisztencia kialakulásának nagy akadályát. Ennek a tanulmánynak az a célja, hogy megvizsgálja, hogy az EFV TMC125-tel történő helyettesítése a központi idegrendszeri toxicitás javulásához vezet-e folyamatos virológiai szuppresszió és immunológiai helyreállítás mellett, és hogy ez összefüggésben van-e az életminőség javulásával.