Pilotstudie zur Umstellung von Personen, die EFV mit anhaltender Toxizität des zentralen Nervensystems erhalten, auf TMC125

Die Mehrheit der Personen, die im Vereinigten Königreich eine HIV-Behandlung beginnen, beginnt mit einem Regime, das EFV in Kombination mit anderen antiretroviralen Medikamenten enthält. Diese Schemata sind bequem (einmal tägliche Dosierung) und hochwirksam. EFV hat jedoch mehrere potenzielle Nachteile, darunter anhaltende ZNS-Toxizität, das Potenzial für Teratogenese und eine niedrige Barriere für die Entwicklung einer virologischen Resistenz. In der Vergangenheit war Nevirapin der einzige verfügbare alternative NNRTI, der eine geringere virologische Erfolgsrate zu haben scheint und mit potenziell lebensbedrohlichen Toxizitäten, einschließlich Hepatotoxizität und kutaner Toxizität, einschließlich des Stevens-Johnson-Syndroms, in Verbindung gebracht wird.

Klinisch kontrollierte Studien berichteten häufig über unerwünschte Nebenwirkungen auf das Nervensystem bei Patienten, die 600 mg EFV mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen erhielten, einschließlich Schwindel, Schlaflosigkeit, Somnolenz, Konzentrationsstörungen und anormales Träumen. ZNS-Symptome mittlerer bis schwerer Intensität traten bei 19,4 % der Patienten auf, verglichen mit 9,0 % der Patienten, die die Kontrollregime erhielten. Diese Symptome waren bei 2,0 % der Patienten, die täglich 600 mg EFV erhielten, und bei 1,3 % der Patienten, die Kontrollregime erhielten, schwerwiegend. In klinischen Studien brachen 2,1 % der mit 600 mg EFV behandelten Patienten die Therapie wegen Symptomen des Nervensystems ab.

Symptome des Nervensystems beginnen normalerweise während der ersten ein bis zwei Tage der Therapie und klingen oft nach den ersten 2 bis 4 Wochen ab. Bei einem erheblichen Teil der Menschen setzt sie sich jedoch mit einer nachteiligen Auswirkung auf die Lebensqualität fort. ZNS-Toxizität kann auch die Arzneimittel-Compliance verschlechtern. In einer Studie mit nicht infizierten Freiwilligen hatte ein repräsentatives Symptom des Nervensystems eine mediane Zeit bis zum Auftreten von 1 Stunde nach der Dosis und eine mediane Dauer von 3 Stunden.

Symptome des Nervensystems können häufiger auftreten, wenn EFV gleichzeitig mit Mahlzeiten eingenommen wird, möglicherweise aufgrund eines erhöhten EFV-Plasmaspiegels. Die Einnahme vor dem Schlafengehen scheint die Verträglichkeit dieser Symptome zu verbessern und kann während der ersten Therapiewochen und bei Patienten, bei denen die Symptome weiterhin auftreten, empfohlen werden, obwohl dies nicht immer erfolgreich ist und mit lebhaften oder beunruhigenden Träumen verbunden sein kann. Eine Dosisreduktion oder Aufteilung der Tagesdosis hat keinen Nutzen gezeigt.

Andere unerwünschte Ereignisse im Zusammenhang mit Efavirenz sind Hautausschlag (5-26 %, normalerweise geringfügig), erhöhte Cholesterin- (20-40 %) und Triglyzeridwerte (6-11 %), Durchfall (3-14 %), Übelkeit und Hyperglykämie (2-5 %). Schwerwiegende psychiatrische Nebenwirkungen wie das Hervorrufen einer Psychose, Krampfanfälle, Suizidgedanken, Paranoia, Manie und Aggression wurden ebenfalls mit der Anwendung in Verbindung gebracht. Diese treten bei <1 % auf, die EFV einnehmen, und es wird angenommen, dass sie bei Personen mit einer Vorgeschichte von psychischen Erkrankungen/Drogenmissbrauch oder einer Prädisposition für psychische Reaktionen wahrscheinlicher sind.

TMC125 ist ein Diarylpyrimidin-Derivat, das sich als wirksam gegen HIV-1 erwiesen hat, einschließlich Aktivität in viralen Isolaten mit bestehenden NNRTI-Signaturmutationen. Resistenz gegen TMC125 scheint sich auch weniger leicht zu entwickeln als gegen EFV und NVP. Dies wurde seiner molekularen Struktur zugeschrieben. TMC125 hat Sicherheit und Wirksamkeit in Kurzzeitstudien sowohl bei behandlungsnaiven als auch bei NNRTI-resistenten HIV-1-infizierten Patienten gezeigt.

Kürzlich veröffentlichte Ergebnisse aus Phase-3-Studien untermauern diese Befunde durch die Wirksamkeit bei der Reduzierung der HIV-1-RNA-Spiegel, die bei Patienten mit erheblicher NNRTI- und PI-Resistenz beobachtet wurden, wenn sie mit TMC125 plus einem optimierten Hintergrund behandelt wurden.

TMC-125 wird im Allgemeinen gut vertragen und weist insbesondere niedrigere gemeldete Raten von ZNS-Toxizität auf als EFV. Tierversuche haben ein geringes Teratogeneserisiko gezeigt. Die Haupttoxizität von TMC125 war Hautausschlag, der normalerweise selbstlimitierend ist. In den Studien mit wiederholter Gabe waren die bei mehr als 10 % aller Probanden berichteten unerwünschten Ereignisse (AEs) Kopfschmerzen, Schläfrigkeit, Durchfall, Blähungen, Übelkeit und Erbrechen, Müdigkeit, Fieber, Hautausschlag und Juckreiz. Insgesamt waren die UE von leichter bis mäßiger Intensität, ohne erkennbare Dosis-Wirkungs-Beziehung. Bei einmaliger und wiederholter Gabe von TMC125 wurden keine konsistenten oder klinisch relevanten Veränderungen des Elektrokardiogramms (EKG) oder der Vitalfunktionen beobachtet.

TMC125 ist ein neuer NNRTI mit nachgewiesener Wirksamkeit gegen HIV-1 mit mehreren potenziellen Vorteilen gegenüber EFV, darunter keine ZNS-Toxizität und eine hohe Barriere gegen die Entwicklung von Resistenzen. In dieser Studie soll untersucht werden, ob die Substitution von EFV durch TMC125 zu einer Verbesserung der ZNS-Toxizität bei fortgesetzter virologischer Suppression und immunologischer Rekonstitution führt und ob dies mit einer Verbesserung der Lebensqualität einhergeht.