TMC125에 대한 중추 신경계 독성이 지속되는 EFV를 받는 개인을 전환하는 파일럿 연구

영국에서 HIV 치료를 시작하는 대다수의 개인은 다른 항레트로바이러스제와 함께 EFV를 포함하는 요법으로 시작합니다. 이러한 요법은 편리하고(1일 1회 투여) 매우 효과적입니다. 그러나 EFV는 지속적인 CNS 독성, 기형 발생 가능성 및 바이러스 내성 발달에 대한 낮은 장벽을 포함하여 몇 가지 잠재적인 단점을 가지고 있습니다. 과거에 이용 가능한 유일한 대체 NNRTI는 네비라핀이었는데, 이는 바이러스학적 성공률이 낮고 스티븐스-존슨 증후군을 포함한 간독성 및 피부 독성을 포함하여 잠재적으로 생명을 위협하는 독성과 관련이 있습니다.

임상적으로 통제된 임상 시험에서 600mg EFV를 다른 항레트로바이러스제와 함께 투여받은 환자에서 어지러움, 불면증, 기면, 집중력 저하 및 비정상적인 꿈을 포함한 바람직하지 않은 신경계 부작용이 자주 보고되었습니다. 중등도 내지 중증 강도의 CNS 증상은 대조 요법을 받은 환자의 9.0%에 비해 환자의 19.4%가 경험했습니다. 이러한 증상은 매일 EFV 600mg을 투여받은 환자의 2.0%와 대조 요법을 투여받은 환자의 1.3%에서 중증이었습니다. 임상 연구에서 600mg의 EFV로 치료받은 환자의 2.1%가 신경계 증상으로 인해 치료를 중단했습니다.

신경계 증상은 일반적으로 치료 첫 1~2일 동안 시작되며 종종 처음 2-4주 후에 해결됩니다. 그러나 상당한 비율의 개인에서는 삶의 질에 악영향을 미치고 있습니다. CNS 독성은 또한 약물 순응도를 악화시킬 수 있습니다. 감염되지 않은 지원자를 대상으로 한 연구에서 대표적인 신경계 증상은 투여 후 발병까지의 시간 중앙값이 1시간, 지속 시간 중앙값이 3시간이었습니다.

EFV 혈장 증가로 인해 EFV를 식사와 함께 복용하면 신경계 증상이 더 자주 발생할 수 있습니다. 취침 시 투약은 이러한 증상의 내약성을 향상시키는 것으로 보이며 치료 첫 주 동안과 이것이 항상 성공적인 것은 아니며 생생하거나 불안한 꿈과 관련될 수 있지만 증상을 계속 경험하는 환자에게 권장될 수 있습니다. 용량 감소 또는 일일 용량 분할은 이점을 제공하지 않는 것으로 나타났습니다.

에파비렌즈와 관련된 다른 부작용으로는 발진(5-26%, 보통 경미함), 콜레스테롤 증가(20-40%) 및 트리글리세라이드(6-11%), 설사(3-14%), 메스꺼움 및 고혈당증(2-5 %). 정신병의 침전, 발작, 자살 생각, 편집증, 조증 및 공격성과 같은 심각한 정신과적 부작용도 사용과 관련이 있습니다. 이들은 EFV를 복용하는 1% 미만에서 볼 수 있으며 정신 질환/약물 남용의 병력이 있거나 심리적 반응에 대한 경향이 있는 사람들에서 더 가능성이 있는 것으로 생각됩니다.

TMC125는 기존 NNRTI 서명 돌연변이가 있는 바이러스 분리주에서 활성을 포함하여 HIV-1에 대한 효능이 입증된 디아릴피리미딘 유도체입니다. TMC125에 대한 저항성 또한 EFV 및 NVP에 대한 저항성보다 덜 쉽게 발생하는 것으로 보입니다. 이것은 분자 구조에 기인합니다. TMC125는 치료 경험이 없는 HIV-1 감염 환자와 NNRTI 내성 HIV-1 감염 환자 모두를 대상으로 한 단기 연구에서 안전성과 효능을 입증했습니다.

최근 발표된 3상 임상시험 결과는 최적화된 배경과 함께 TMC125로 치료했을 때 상당한 NNRTI 및 PI 저항성이 있는 환자에서 볼 수 있는 HIV-1-RNA 수준 감소 효능으로 이러한 발견을 뒷받침합니다.

TMC-125는 일반적으로 내약성이 좋으며 특히 보고된 CNS 독성 비율이 EFV보다 낮습니다. 동물 연구에서 기형 발생 위험이 낮은 것으로 나타났습니다. TMC125의 주요 독성은 일반적으로 자기 제한적인 피부 발진이었습니다. 반복 투여 시험에서 모든 피험자의 10% 이상에서 보고된 부작용(AE)은 두통, 졸음, 설사, 고창, 메스꺼움 및 구토, 피로, 발열, 발진 및 가려움증이었습니다. 전반적으로, AE는 강도가 경증 내지 중등도였으며 명백한 용량 반응 관계가 없었다. 단일 및 반복 TMC125 투여에서 심전도(ECG) 또는 활력 징후의 일관되거나 임상적으로 관련된 변화는 관찰되지 않았습니다.

TMC125는 HIV-1에 대한 효능이 입증된 새로운 NNRTI로 CNS 독성이 없고 내성 발달에 대한 높은 장벽을 포함하여 EFV보다 몇 가지 잠재적인 이점이 있습니다. 본 연구는 EFV를 TMC125로 대체할 경우 지속적인 바이러스 억제 및 면역학적 재구성으로 중추신경계 독성이 개선되는지, 이것이 삶의 질 향상과 관련이 있는지를 조사하는 것을 목적으로 한다.