Everolimus, clorhidrato de gemcitabina y cisplatino en el tratamiento de pacientes con tumores sólidos irresecables refractarios a la terapia estándar

Criterios de inclusión:

• Prueba histológica de cáncer que ahora es irresecable y refractario o rechazó todo tratamiento estándar para la enfermedad; excepción: cánceres en los que la gemcitabina se considera una opción de tratamiento inicial adecuada
• Solo cohorte III (MTD): pacientes con prueba histológica de colangiocarcinoma metastásico o carcinoma de vesícula biliar que no han recibido tratamiento previo para la enfermedad metastásica o que recibieron gemcitabina hace >= 6 meses como parte de la terapia adyuvante
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1500/uL
• Plaquetas (PLT) >= 100.000/ul
• Bilirrubina total =< 1,5 x Límite superior institucional de la normalidad (LSN)
• Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) =< 2,5 x límite superior normal (ULN) (=< 5x ULN en pacientes con metástasis hepáticas)
• Creatinina =< 1.5 x LSN Institucional
• Fosfatasa alcalina =< 5 x LSN institucional
• Hemoglobina (Hgb) >= 9,0 g/dL
• Índice normalizado internacional (INR) y tiempo de tromboplastina parcial (PTT) = < 3,0 x ULN (se permite la anticoagulación si el INR objetivo = < 3,0 x ULN con una dosis estable de warfarina o con una dosis estable de bajo peso molecular [LMW] heparina durante > 2 semanas en el momento del registro)
• Glucosa sérica en ayunas < 1,5 x LSN
• Colesterol sérico en ayunas =< 300 mg/dL O =< 7,75 mmol/L Y triglicéridos en ayunas =< 2,5 x LSN; NOTA: En caso de que se exceda uno o ambos de estos umbrales, el paciente solo puede ser incluido después de iniciar la medicación adecuada para reducir los lípidos.
• Estado funcional (PS) del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0, 1 o 2
• Capacidad para dar consentimiento informado
• Voluntad de regresar a Mayo Clinic para seguimiento
• Esperanza de vida >= 12 semanas
• Solo mujeres en edad fértil: prueba de embarazo en suero negativa realizada = < 7 días antes del registro

Criterio de exclusión:

• Terapia estándar conocida para la enfermedad del paciente que es potencialmente curativa o definitivamente capaz de extender la esperanza de vida.
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio
• Enfermedad cardíaca clínicamente significativa, especialmente antecedentes de infarto de miocardio = < 6 meses, o insuficiencia cardíaca congestiva (clasificación III o IV de la New York Heart Association [NYHA]) que requiere el uso de una terapia de mantenimiento continua para arritmias ventriculares potencialmente mortales
• Pacientes que toman inhibidores o inductores potentes de CYP3A4
• Terapia previa con everolimus

• Cualquiera de las siguientes terapias previas:

  • Quimioterapia =< 4 semanas antes del registro
  • Mitomicina C/nitrosoureas =< 6 semanas antes del registro
  • Inmunoterapia =< 4 semanas antes del registro
  • Terapia biológica =< 4 semanas antes del registro
  • Radioterapia =< 4 semanas antes del registro
  • Radiación a > 25% de la médula ósea antes del registro
• Incapacidad para recuperarse por completo de los efectos reversibles agudos de la quimioterapia previa independientemente del intervalo desde el último tratamiento
• Metástasis del SNC que no son estables durante al menos 4 semanas antes del registro según las imágenes, la evaluación clínica y el uso de esteroides
• Metástasis cerebrales o leptomeníngeas no controladas, incluidos pacientes que continúan requiriendo glucocorticoides para metástasis cerebrales o leptomeníngeas
• Mujeres embarazadas
• Mujeres en lactancia
• Hombres o mujeres en edad fértil que no están dispuestos a emplear métodos anticonceptivos adecuados
• Otra quimioterapia, inmunoterapia, radioterapia o cualquier terapia auxiliar concurrente considerada en investigación (utilizada para una indicación no aprobada por la Administración de Alimentos y Medicamentos [FDA] y en el contexto de una investigación)
• Enfermedades sistémicas comórbidas u otras enfermedades concurrentes graves que, a juicio del investigador, harían que el paciente no fuera apto para participar en este estudio o interferirían significativamente con la evaluación adecuada de la seguridad y la toxicidad de los regímenes prescritos.
• Pacientes inmunocomprometidos (distintos de los relacionados con el uso de corticosteroides), incluidos los pacientes que se sabe que son positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)
• Otras neoplasias malignas activas actuales, excepto cáncer de piel no melanoma o carcinoma in situ del cuello uterino
• Deterioro de la función gastrointestinal o enfermedad gastrointestinal que puede alterar significativamente la absorción de everolimus (p. ej., enfermedad ulcerosa, náuseas, vómitos, diarrea, síndrome de malabsorción o resección del intestino delgado no controlados)
• Función pulmonar gravemente deteriorada (es decir, volumen espiratorio forzado en un segundo [FEV1] < 1 litro)
• Recibió inmunización con vacunas vivas atenuadas = < 7 días antes del ingreso al estudio o durante el período del estudio; NOTA: se debe evitar el contacto estrecho con quienes hayan recibido vacunas vivas atenuadas durante el tratamiento con everolimus; ejemplos de vacunas vivas incluyen influenza intranasal, sarampión, paperas, rubéola, polio oral, BCG, fiebre amarilla, varicela y vacunas contra la fiebre tifoidea TY21a
• Enfermedad hepática como cirrosis o insuficiencia hepática grave (Child-Pugh clase C); Nota: Se debe realizar una evaluación detallada del historial médico y los factores de riesgo de la hepatitis B/C en la evaluación de todos los pacientes; Las pruebas de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) del ácido ribonucleico (ARN) del virus de la hepatitis B (VHB) y del ácido desoxirribonucleico (ADN) y del virus de la hepatitis C (VHC) son obligatorias en la selección para todos los pacientes con un historial médico positivo basado en factores de riesgo y/o confirmación. de infección previa por VHB/VHC