Everolimus, gemcitabin hydrochlorid a cisplatina v léčbě pacientů s neresekovatelnými pevnými nádory refrakterními na standardní léčbu

Kritéria pro zařazení:

• Histologický průkaz rakoviny, která je nyní neresekovatelná a refrakterní nebo odmítla veškerou standardní léčbu onemocnění; výjimka: rakoviny, u kterých je gemcitabin považován za vhodnou možnost počáteční léčby
• Pouze kohorta III (MTD): Pacienti s histologickým průkazem metastazujícího cholangiokarcinomu nebo karcinomu žlučníku, kteří neměli předchozí léčbu pro metastatické onemocnění nebo kteří dostávali gemcitabin před >= 6 měsíci jako součást adjuvantní léčby
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1500/ul
• Krevní destičky (PLT) >= 100 000/ul
• Celkový bilirubin =< 1,5 x institucionální horní hranice normálu (ULN)
• Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) =< 2,5 x horní hranice normy (ULN) (=< 5 x ULN u pacientů s jaterními metastázami)
• Kreatinin =< 1,5 x institucionální ULN
• Alkalická fosfatáza =< 5 x institucionální ULN
• Hemoglobin (Hgb) >= 9,0 g/dl
• Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) a parciální tromboplastinový čas (PTT) =< 3,0 x ULN (antikoagulace je povolena, pokud cílový INR = < 3,0 x ULN při stabilní dávce warfarinu nebo při stabilní dávce nízkomolekulárního [LMW] heparin po dobu > 2 týdnů v době registrace)
• Hladina glukózy v séru nalačno < 1,5 x ULN
• Sérový cholesterol nalačno =< 300 mg/dl NEBO =< 7,75 mmol/L A triglyceridy nalačno =< 2,5 x ULN; POZNÁMKA: V případě překročení jedné nebo obou těchto prahových hodnot může být pacient zařazen pouze po zahájení vhodné léčby hypolipidemiky
• Stav výkonnosti (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 nebo 2
• Schopnost poskytnout informovaný souhlas
• Ochota vrátit se na kliniku Mayo pro sledování
• Předpokládaná délka života >= 12 týdnů
• Pouze ženy ve fertilním věku: Negativní těhotenský test v séru proveden =< 7 dní před registrací

Kritéria vyloučení:

• Známá standardní terapie nemocí pacienta, která je potenciálně léčitelná nebo rozhodně schopná prodloužit očekávanou délku života
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na ně, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie
• Klinicky významné srdeční onemocnění, zejména infarkt myokardu v anamnéze =< 6 měsíců, nebo městnavé srdeční selhání (klasifikace III nebo IV New York Heart Association [NYHA]) vyžadující použití pokračující udržovací léčby život ohrožujících komorových arytmií
• Pacienti užívající silné inhibitory nebo induktory CYP3A4
• Předchozí léčba everolimem

• Jakákoli z následujících předchozích terapií:

  • Chemoterapie =< 4 týdny před registrací
  • Mitomycin C/nitrosomočoviny =< 6 týdnů před registrací
  • Imunoterapie =< 4 týdny před registrací
  • Biologická léčba =< 4 týdny před registrací
  • Radiační terapie =< 4 týdny před registrací
  • Ozáření do > 25 % kostní dřeně před registrací
• Neschopnost plně se zotavit z akutních, reverzibilních účinků předchozí chemoterapie bez ohledu na interval od poslední léčby
• Metastázy do CNS, které nejsou stabilní alespoň 4 týdny před registrací na základě zobrazení, klinického hodnocení a použití steroidů
• Nekontrolované mozkové nebo leptomeningeální metastázy, včetně pacientů, kteří nadále vyžadují glukokortikoidy pro mozkové nebo leptomeningeální metastázy
• Těhotná žena
• Kojící ženy
• Muži nebo ženy ve fertilním věku, kteří nejsou ochotni používat vhodnou antikoncepci
• Jiná souběžná chemoterapie, imunoterapie, radioterapie nebo jakákoli pomocná terapie považovaná za výzkumnou (používá se pro indikaci neschválenou Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv [FDA] a v kontextu výzkumného šetření)
• Komorbidní systémová onemocnění nebo jiná závažná souběžná onemocnění, která by podle úsudku zkoušejícího způsobila, že pacient není vhodný pro vstup do této studie nebo významně narušují řádné hodnocení bezpečnosti a toxicity předepsaných režimů
• Imunokompromitovaní pacienti (jiní než pacienti související s užíváním kortikosteroidů), včetně pacientů, o nichž je známo, že jsou pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV)
• Aktuálně aktivní jiná malignita, kromě nemelanomové rakoviny kůže nebo karcinomu in situ děložního čípku
• Porucha gastrointestinálních funkcí nebo gastrointestinální onemocnění, které může významně změnit absorpci everolimu (např. ulcerózní onemocnění, nekontrolovaná nauzea, zvracení, průjem, malabsorpční syndrom nebo resekce tenkého střeva)
• Těžká porucha funkce plic (tj. objem usilovného výdechu za jednu sekundu [FEV1] < 1 litr)
• Přijatá imunizace atenuovanými živými vakcínami = < 7 dní před vstupem do studie nebo během období studie; POZNÁMKA: Během léčby everolimem je třeba se vyhnout úzkému kontaktu s těmi, kteří dostali oslabené živé vakcíny; příklady živých vakcín zahrnují intranazální vakcíny proti chřipce, spalničkám, příušnicím, zarděnkám, orální obrně, BCG, žluté zimnici, planým neštovicím a tyfu TY21a
• Onemocnění jater, jako je cirhóza nebo těžké poškození jater (Child-Pugh třída C); Poznámka: Při screeningu u všech pacientů musí být provedeno podrobné posouzení anamnézy hepatitidy B/C a rizikových faktorů; Testy deoxyribonukleové kyseliny (DNA) viru hepatitidy B (HBV) a viru hepatitidy C (HCV) ribonukleové kyseliny (RNA) polymerázové řetězové reakce (PCR) jsou vyžadovány při screeningu u všech pacientů s pozitivní anamnézou na základě rizikových faktorů a/nebo potvrzení předchozí infekce HBV/HCV