Everolimus, Gemcitabinhydroklorid och Cisplatin vid behandling av patienter med icke-resecerbara fasta tumörer som är motståndskraftiga mot standardterapi

Inklusionskriterier:

• Histologiska bevis på cancer som nu är ooperbar och refraktär mot eller vägrade all standardbehandling för sjukdomen; undantag: cancer där gemcitabin anses vara ett lämpligt initialt behandlingsalternativ
• Endast kohort III (MTD): Patienter med histologiska bevis på metastaserande kolangiokarcinom eller gallblåsekarcinom som inte har haft tidigare behandling för metastaserad sjukdom eller som fick gemcitabin för >= 6 månader sedan som en del av adjuvant terapi
• Absolut neutrofilantal (ANC) >= 1500/ul
• Trombocyter (PLT) >= 100 000/ul
• Totalt bilirubin =< 1,5 x institutionell övre normalgräns (ULN)
• Alaninaminotransferas (ALT) och aspartataminotransferas (AST) =< 2,5 x övre normalgräns (ULN) (=< 5x ULN hos patienter med levermetastaser)
• Kreatinin =< 1,5 x institutionell ULN
• Alkaliskt fosfatas =< 5 x institutionell ULN
• Hemoglobin (Hgb) >= 9,0 g/dL
• Internationellt normaliserat förhållande (INR) och partiell tromboplastintid (PTT) =< 3,0 x ULN (antikoagulation är tillåten om mål-INR =< 3,0 x ULN på en stabil dos warfarin eller på en stabil dos av lågmolekylär vikt [LMW] heparin i > 2 veckor vid tidpunkten för registrering)
• Fastande serumglukos < 1,5 x ULN
• Fastande serumkolesterol =< 300 mg/dL ELLER =< 7,75 mmol/L OCH fastande triglycerider =< 2,5 x ULN; OBS: Om en eller båda av dessa tröskelvärden överskrids, kan patienten endast inkluderas efter påbörjad lämplig lipidsänkande medicin
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus (PS) 0, 1 eller 2
• Förmåga att ge informerat samtycke
• Vilja att återvända till Mayo Clinic för uppföljning
• Förväntad livslängd >= 12 veckor
• Endast fertila kvinnor: Negativt serumgraviditetstest utfört =< 7 dagar före registrering

Exklusions kriterier:

• Känd standardterapi för patientens sjukdom som är potentiellt botande eller definitivt kapabel att förlänga livslängden
• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, instabil angina pectoris, hjärtarytmi eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven
• Kliniskt signifikant hjärtsjukdom, särskilt hjärtinfarkt i anamnesen =< 6 månader, eller kronisk hjärtsvikt (New York Heart Association [NYHA] klassificering III eller IV) som kräver användning av pågående underhållsbehandling för livshotande ventrikulära arytmier
• Patienter som tar starka hämmare eller inducerare av CYP3A4
• Tidigare behandling med everolimus

• Någon av följande tidigare terapier:

  • Kemoterapi =< 4 veckor före registrering
  • Mitomycin C/nitrosoureas =< 6 veckor före registrering
  • Immunterapi =< 4 veckor före registrering
  • Biologisk terapi =< 4 veckor före registrering
  • Strålbehandling =< 4 veckor före registrering
  • Strålning till > 25 % av benmärgen före registrering
• Misslyckande med att helt återhämta sig från akuta, reversibla effekter av tidigare kemoterapi oavsett intervall sedan senaste behandling
• CNS-metastaser som inte är stabila i minst 4 veckor före registrering baserat på avbildning, klinisk bedömning och användning av steroider
• Okontrollerade hjärn- eller leptomeningeala metastaser, inklusive patienter som fortsätter att behöva glukokortikoider för hjärn- eller leptomeningeala metastaser
• Gravid kvinna
• Ammande kvinnor
• Män eller kvinnor i fertil ålder som inte är villiga att använda adekvat preventivmedel
• Annan samtidig kemoterapi, immunterapi, strålbehandling eller annan underordnad behandling som anses vara undersökning (används för en icke-Food and Drug Administration [FDA]-godkänd indikation och inom ramen för en forskningsutredning)
• Samorbida systemiska sjukdomar eller andra allvarliga samtidiga sjukdomar som, enligt utredarens bedömning, skulle göra patienten olämplig för inträde i denna studie eller avsevärt störa den korrekta bedömningen av säkerhet och toxicitet för de föreskrivna regimerna
• Immunförsvagade patienter (andra än det som är relaterat till användning av kortikosteroider) inklusive patienter som är kända för att vara positiva med humant immunbristvirus (HIV)
• Aktuell aktiv annan malignitet, förutom icke-melanom hudcancer eller karcinom-in-situ i livmoderhalsen
• Nedsatt mag-tarmfunktion eller gastrointestinal sjukdom som avsevärt kan förändra absorptionen av everolimus (t.ex. ulcerös sjukdom, okontrollerat illamående, kräkningar, diarré, malabsorptionssyndrom eller tunntarmsresektion)
• Allvarligt nedsatt lungfunktion (dvs forcerad utandningsvolym på en sekund [FEV1] < 1 liter)
• Erhöll immunisering med försvagade levande vacciner =< 7 dagar före studiestart eller under studieperioden; OBS: nära kontakt med dem som har fått försvagade levande vacciner bör undvikas under behandling med everolimus; exempel på levande vacciner inkluderar intranasal influensa, mässling, påssjuka, röda hund, oral polio, BCG, gula febern, varicella och TY21a tyfusvacciner
• Leversjukdom såsom cirros eller gravt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass C); Obs: En detaljerad bedömning av Hepatit B/C medicinsk historia och riskfaktorer måste göras vid screening för alla patienter; hepatit B-virus (HBV) deoxiribonukleinsyra (DNA) och hepatit C-virus (HCV) ribonukleinsyra (RNA) polymeraskedjereaktion (PCR)-test krävs vid screening för alla patienter med positiv medicinsk historia baserat på riskfaktorer och/eller bekräftelse av tidigare HBV/HCV-infektion