Everolimus, gemcitabina cloridrato e cisplatino nel trattamento di pazienti con tumori solidi non resecabili refrattari alla terapia standard

Criterio di inclusione:

• Prova istologica di cancro che ora non è resecabile e refrattario o ha rifiutato qualsiasi trattamento standard per la malattia; eccezione: tumori in cui la gemcitabina è considerata un'opzione terapeutica iniziale appropriata
• Solo coorte III (MTD): pazienti con prova istologica di colangiocarcinoma metastatico o carcinoma della cistifellea che non hanno avuto un precedente trattamento per la malattia metastatica o che hanno ricevuto gemcitabina >= 6 mesi fa come parte della terapia adiuvante
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1500/uL
• Piastrine (PLT) >= 100.000/uL
• Bilirubina totale =< 1,5 x Limite superiore normale istituzionale (ULN)
• Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) =< 2,5 x limite superiore della norma (ULN) (=< 5x ULN in pazienti con metastasi epatiche)
• Creatinina =< 1,5 x ULN istituzionale
• Fosfatasi alcalina =< 5 x ULN istituzionale
• Emoglobina (Hgb) >= 9,0 g/dL
• Rapporto internazionale normalizzato (INR) e tempo di tromboplastina parziale (PTT) =< 3,0 x ULN (l'anticoagulazione è consentita se l'INR target =< 3,0 x ULN con una dose stabile di warfarin o con una dose stabile di basso peso molecolare [LMW] eparina per > 2 settimane al momento della registrazione)
• Glicemia a digiuno < 1,5 x ULN
• Colesterolo sierico a digiuno =< 300 mg/dL OPPURE =< 7,75 mmol/L E trigliceridi a digiuno =< 2,5 x ULN; NOTA: nel caso in cui una o entrambe queste soglie vengano superate, il paziente può essere incluso solo dopo l'inizio di un appropriato trattamento ipolipemizzante
• Performance Status (PS) dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 o 2
• Capacità di fornire il consenso informato
• Disponibilità a tornare alla Mayo Clinic per il follow-up
• Aspettativa di vita >= 12 settimane
• Solo donne in età fertile: test di gravidanza su siero negativo eseguito = < 7 giorni prima della registrazione

Criteri di esclusione:

• Terapia standard nota per la malattia del paziente potenzialmente curativa o sicuramente in grado di prolungare l'aspettativa di vita
• Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, infezioni in corso o attive, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio
• Malattia cardiaca clinicamente significativa, in particolare anamnesi di infarto del miocardio ≤ 6 mesi o insufficienza cardiaca congestizia (classificazione III o IV della New York Heart Association [NYHA]) che richiedono l'uso di una terapia di mantenimento continua per aritmie ventricolari pericolose per la vita
• Pazienti che assumono forti inibitori o induttori del CYP3A4
• Precedente terapia con everolimus

• Una delle seguenti terapie precedenti:

  • Chemioterapia =<4 settimane prima della registrazione
  • Mitomicina C/nitrosoureas =<6 settimane prima della registrazione
  • Immunoterapia = <4 settimane prima della registrazione
  • Terapia biologica =<4 settimane prima della registrazione
  • Radioterapia =<4 settimane prima della registrazione
  • Radiazione a > 25% del midollo osseo prima della registrazione
• Mancato recupero completo dagli effetti acuti e reversibili della precedente chemioterapia indipendentemente dall'intervallo dall'ultimo trattamento
• Metastasi del SNC che non sono stabili per almeno 4 settimane prima della registrazione sulla base di imaging, valutazione clinica e uso di steroidi
• Metastasi cerebrali o leptomeningee non controllate, compresi i pazienti che continuano a richiedere glucocorticoidi per metastasi cerebrali o leptomeningee
• Donne incinte
• Donne che allattano
• Uomini o donne in età fertile che non sono disposti a utilizzare una contraccezione adeguata
• Altra chemioterapia, immunoterapia, radioterapia concomitante o qualsiasi terapia ausiliaria considerata sperimentale (utilizzata per un'indicazione non approvata dalla Food and Drug Administration [FDA] e nel contesto di un'indagine di ricerca)
• Malattie sistemiche co-morbose o altre gravi malattie concomitanti che, a giudizio dello sperimentatore, renderebbero il paziente inadatto all'ingresso in questo studio o interferirebbero in modo significativo con la corretta valutazione della sicurezza e della tossicità dei regimi prescritti
• Pazienti immunocompromessi (diversi da quelli correlati all'uso di corticosteroidi) compresi i pazienti noti per essere positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV)
• Attuale altro tumore maligno attivo, ad eccezione del cancro della pelle non melanoma o del carcinoma in situ della cervice
• Compromissione della funzione gastrointestinale o malattia gastrointestinale che può alterare significativamente l'assorbimento di everolimus (ad es. malattia ulcerosa, nausea incontrollata, vomito, diarrea, sindrome da malassorbimento o resezione dell'intestino tenue)
• Funzione polmonare gravemente compromessa (cioè volume espiratorio forzato in un secondo [FEV1] < 1 litro)
• Immunizzazione ricevuta con vaccini vivi attenuati =< 7 giorni prima dell'ingresso nello studio o durante il periodo di studio; NOTA: durante il trattamento con everolimus deve essere evitato il contatto ravvicinato con coloro che hanno ricevuto vaccini vivi attenuati; esempi di vaccini vivi includono influenza intranasale, morbillo, parotite, rosolia, poliomielite orale, BCG, febbre gialla, varicella e vaccini contro il tifo TY21a
• Malattia epatica come cirrosi o grave compromissione epatica (Child-Pugh classe C); Nota: allo screening di tutti i pazienti deve essere effettuata una valutazione dettagliata dell'anamnesi e dei fattori di rischio per l'epatite B/C; Il test dell'acido desossiribonucleico (DNA) del virus dell'epatite B (HBV) e dell'acido ribonucleico (RNA) del virus dell'epatite C (HCV) è richiesto allo screening per tutti i pazienti con anamnesi positiva basata su fattori di rischio e/o conferma di precedente infezione da HBV/HCV