Estudio de dosis-respuesta de la seguridad y eficacia de la liberación modificada de beraprost sódico (BPS-MR) en pacientes con hipertensión arterial pulmonar (HAP)
Estudio de dosis-respuesta, internacional, multicéntrico, doble ciego, de 12 semanas de duración sobre la seguridad y eficacia de la liberación modificada de beraprost sódico (BPS-MR) en pacientes con hipertensión arterial pulmonar (HAP)
Este es un estudio de dosis-respuesta de 12 semanas, internacional, multicéntrico, doble ciego, de tres grupos para evaluar la seguridad y eficacia de BPS-MR en pacientes con PAH. Los pacientes elegibles habrán sido previamente diagnosticados con PAH y estarán en un curso estable de ERA y/o inhibidor de PDE-5 durante al menos 60 días antes de la línea de base.
Los pacientes serán aleatorizados a 1 de 3 grupos de tratamiento en una proporción de 1:1:1 y serán estratificados por terapia de base de PAH (antagonista del receptor del endotelio (ERA), fosfodiesterasa-5 (PDE-5) y ambos). Los grupos de tratamiento constan de un grupo de dosis máxima tolerada (MTD) y dos grupos de dosis fija (FD). Después de la aleatorización, los pacientes comenzarán a tomar el fármaco activo (60 µg) por vía oral dos veces al día. Los pacientes visitarán su sitio de investigación en la Semana 6 y la Semana 12 para las evaluaciones del estudio.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Este es un estudio de dosis-respuesta de 12 semanas, internacional, multicéntrico, doble ciego, de tres grupos para evaluar la seguridad y eficacia de BPS-MR en pacientes con PAH. Los pacientes elegibles habrán sido previamente diagnosticados con PAH y estarán en un curso estable de ERA y/o inhibidor de PDE-5 durante al menos 60 días antes de la línea de base.
Se asignará al azar un total de aproximadamente 36 pacientes a 1 de 3 grupos de tratamiento (12 por grupo) en una proporción de 1:1:1 y se estratificarán según la terapia de fondo de PAH (ERA, PDE-5 y ambos). Los grupos de tratamiento consisten en un grupo MTD y dos grupos FD. Después de la aleatorización, los pacientes comenzarán a tomar el fármaco activo (60 µg) por vía oral dos veces al día. Los pacientes visitarán su sitio de investigación en la Semana 6 y la Semana 12 para las evaluaciones del estudio. Entre visitas, el personal del sitio clínico se comunicará con los pacientes por teléfono cada semana para evaluar la tolerabilidad, brindar instrucciones para un cambio en la dosis, registrar los cambios en los medicamentos concomitantes y registrar los eventos adversos. A los pacientes que completen el estudio se les ofrecerá la oportunidad de continuar tomando la medicación del estudio en un protocolo de continuación abierto separado. A los pacientes que se retiren antes del estudio o que de otro modo no elijan inscribirse en el protocolo de continuación de etiqueta abierta se les reducirá la dosis de BPS-MR a discreción del investigador, con una disminución máxima que no exceda una tableta (60 µg ) licitación. por día y una disminución mínima de una tableta (60 µg) b.i.d. por semana.
Los pacientes en el grupo de tratamiento de iMTD aumentarán la dosis semanalmente en 60 µg b.i.d. hasta alcanzar la dosis máxima de 600µg b.i.d. o alcanzan una dosis intolerable que requiere que se reduzca la titulación en 60 µg b.i.d. En estos casos, ya discreción del investigador, se pueden realizar más intentos de escalar la dosis.
Los grupos de tratamiento de FD consistirán en un grupo de dosis baja que recibe 60 µg b.i.d. y un grupo de dosis alta que recibió 240 µg b.i.d. Los pacientes en el grupo de dosis alta aumentarán la dosis semanalmente en 60 µg dos veces al día. hasta alcanzar la dosis fija de 240µg b.i.d. Una vez que los pacientes en estos grupos de tratamiento hayan alcanzado su dosis máxima asignada de fármaco activo, continuarán los aumentos semanales en el número de tabletas de placebo administradas para mantener el ciego.
Se solicitará a los pacientes que lleven un diario de los síntomas y la administración del fármaco del estudio para su evaluación por parte del personal del centro clínico. Además, los pacientes tendrán la opción de contribuir con sangre para la evaluación farmacocinética de las concentraciones plasmáticas de BPS/BPS-314d en la visita de la semana 12.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 2
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Cologne, Alemania, 50937
- Klinikum der Universität zu Köln
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Dresden, Alemania, 01307
- Medizinische Klinik und Poliklinik
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Heidelberg, Alemania, 69120
- Abt. Innere Medizin III, Medizinische Universitatsklinik
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Leipzig, Alemania, 04103
- Universitatsklinik Leipzig Abteilung Pulmologie
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Bruxellas, Bélgica, 1070
- Université Libre de Bruxelles
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Leuven, Bélgica, 3000
- Catholic University of Leuven
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Praha, Chequia, 2, 128 08
- General Teaching Hospital
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California
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Torrance, California, Estados Unidos, 90502
- Harbor-UCLA Medical Center
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Illinois
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Naperville, Illinois, Estados Unidos, 60566
- Edward Heart Hospital
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New York
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Bronx, New York, Estados Unidos, 10461
- Albert Einstein College of Medicine
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New York, New York, Estados Unidos, 10003
- Beth Israel Medical Center
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Pennsylvania
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Pittsburgh, Pennsylvania, Estados Unidos, 15212
- Allegheny General Hospital
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Texas
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Dallas, Texas, Estados Unidos, 75390
- UT Southwestern Medical Center
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Dublin, Irlanda, 7
- Mater Misericordiae University Hospital Ltd.
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Bucuresti, Rumania, 022322
- Institutul de Urgenta pentru Boli
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Bucuresti, Rumania, 050159
- Institutul National de Pneumologie
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Lasi, Rumania, 700503
- Institutul de Boli Cardiovasculare
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
- Se obtuvo el consentimiento informado por escrito aprobado por el IRB.
- Hombre o mujer, de 18 a 75 años (inclusive).
- Diagnóstico establecido de hipertensión arterial pulmonar que es PAH idiopática o familiar, PAH asociada con enfermedad vascular del colágeno, PAH inducida por anorexígenos o PAH asociada con cortocircuitos sistémico-pulmonares congénitos reparados (reparados ≥5 años).
- PAH clínicamente estable según lo determinado por el investigador.
- Capaz de caminar sin ayuda.
- Tiene una distancia de 6MWT completa y no recomendada de 150 a 450 metros (inclusive) en la proyección.
- Cateterismo cardíaco derecho previo (en cualquier momento) con hallazgos compatibles con PAH, específicamente presión arterial pulmonar media (PAPm) ≥25 mmHg (en reposo), presión de enclavamiento capilar pulmonar (PCWP) (o presión diastólica final del ventrículo izquierdo) ≤15 mmHg , y Resistencia Vascular Pulmonar (PVR) >3 mmHg/L/min.
- Radiografía de tórax previa (en cualquier momento) compatible con el diagnóstico de PAH.
- Ha estado en un curso estable de un inhibidor de ERA o PDE-5 durante un mínimo de 60 días antes de la línea de base.
- Las mujeres en edad fértil (definidas como menos de 1 año posmenopáusicas o no estériles quirúrgicamente) deben usar un método anticonceptivo aceptable o practicar la abstinencia. Si las pacientes son sexualmente activas, deben usar un método anticonceptivo de doble barrera, como un condón y un espermicida. La paciente debe tener una prueba de embarazo negativa en las visitas de selección y de referencia.
- Dispuesto y capaz de cumplir con los requisitos y restricciones del estudio.
Criterio de exclusión:
- Tiene hipertensión venosa pulmonar, enfermedad venooclusiva pulmonar, hemangiomatosis capilar pulmonar o hipertensión pulmonar tromboembólica crónica.
Tiene antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial, a menos que:
- Las pruebas de función pulmonar realizadas dentro de los 6 meses posteriores a la visita inicial demuestran una capacidad pulmonar total ≥ 70 % de lo previsto.
Tiene antecedentes de enfermedad pulmonar obstructiva, a menos que:
- Las pruebas de función pulmonar realizadas dentro de los 6 meses posteriores a la visita inicial demuestran una relación de volumen espiratorio forzado en 1 segundo/capacidad vital forzada (FEV1/FVC) de ≥ 50 %.
- Está embarazada y/o lactando.
- Cambió o suspendió cualquier medicamento para la PAH dentro de los 60 días anteriores a la visita inicial, incluidos, entre otros, un ERA, un inhibidor de la PDE-5 o un bloqueador de los canales de calcio (con la excepción de los anticoagulantes).
- Tiene una condición hemorrágica en curso (p. hemorragia del tracto digestivo superior, hemoptisis, etc.), o tiene una afección preexistente que, a juicio del investigador, puede aumentar el riesgo de desarrollar hemorragia durante el estudio (p. hemofilia). Hemorragia transitoria (p. epistaxis, sangrado menstrual normal, sangrado gingival, hemorragia hemorroidal, etc.) no impedirá la inscripción.
- Ha donado sangre o plasma, o ha perdido un volumen de sangre >450 ml en las 6 semanas posteriores a la visita inicial.
- Ha recibido cualquier medicamento, dispositivo o terapia en investigación dentro de los 30 días anteriores a la visita inicial o está programado para recibir otro medicamento, dispositivo o terapia en investigación durante el curso del estudio.
- Ha recibido alguna terapia con prostanoides en cualquier momento.
- Tiene alguna enfermedad preexistente conocida que cause hipertensión pulmonar distinta de la enfermedad vascular del colágeno.
- Tiene alguna enfermedad musculoesquelética o cualquier otra enfermedad que limitaría la deambulación.
- Tiene alguna forma de derivación congénita sistémico-pulmonar no reparada o reparada recientemente (< 5 años) que no sea foramen oval permeable.
- Antecedentes de embolia pulmonar o trombosis venosa profunda.
- Historial de cardiopatía isquémica, incluido infarto de miocardio previo, o enfermedad arterial coronaria sintomática, o historial de enfermedad miocárdica del lado izquierdo evidenciada por una PCWP media (o una presión diastólica final del ventrículo izquierdo) > 15 mmHg o fracción de eyección del ventrículo izquierdo < 40 % según lo evaluado por angiograma multigated, angiografía o ecocardiografía, o fracción de acortamiento del ventrículo izquierdo < 22% según lo evaluado por ecocardiografía. Tenga en cuenta que los pacientes en los que la función ventricular izquierda anormal se atribuye por completo a la alteración del llenado del ventrículo izquierdo debido a los efectos de la sobrecarga del ventrículo derecho (es decir, hipertrofia y/o dilatación del ventrículo derecho) no serán excluidas.
- Presencia de fibrilación auricular (determinada a partir de un ECG de 12 derivaciones en la selección).
- Cualquier otra enfermedad clínicamente significativa que, en opinión del investigador, pueda poner al paciente en riesgo de daño durante el estudio o pueda afectar negativamente la interpretación de los datos del estudio.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: Aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación paralela
- Enmascaramiento: Doble
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Dosis máxima tolerada (MTD)
Los pacientes en el grupo de tratamiento MTD aumentarán la dosis semanalmente en 60 µg dos veces al día. hasta alcanzar la dosis máxima de 600µg b.i.d. o alcanzan una dosis intolerable que requiere que se reduzca la titulación en 60 µg b.i.d.
En estos casos, ya discreción del investigador, se pueden realizar más intentos de escalar la dosis.
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Comprimidos de 60 µg, dos veces al día durante 12 semanas
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Experimental: Dosis fija baja
El grupo de dosis baja recibirá 60 µg dos veces al día (b.i.d.)
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Comprimidos de 60 µg, dos veces al día durante 12 semanas
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Experimental: Alta dosis fija
Los pacientes en el grupo de dosis alta aumentarán la dosis semanalmente en 60 µg dos veces al día (b.i.d.) hasta alcanzar la dosis fija de 240 µg b.i.d.
Una vez que los pacientes en estos grupos de tratamiento hayan alcanzado su dosis máxima asignada de fármaco activo,
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Comprimidos de 60 µg, dos veces al día durante 12 semanas
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Cambio desde el inicio en la resistencia vascular pulmonar en la semana 12
Periodo de tiempo: Semana 12
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El cambio en la resistencia vascular pulmonar (PVR) se evaluó desde el inicio hasta la semana 12. La PVR se expresa en unidades de madera o milímetros de mercurio por litro por minuto (mmHG/L/min)
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Semana 12
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Cambio desde el inicio en el gasto cardíaco (CO) en la semana 12
Periodo de tiempo: Semana 12
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El cambio en el gasto cardíaco se evaluó desde el inicio hasta la semana 12.
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Semana 12
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Cambio desde el inicio en la presión arterial pulmonar en la semana 12
Periodo de tiempo: 12 semanas
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El cambio en la presión arterial pulmonar media (mPAP) se evaluó desde el inicio hasta la semana 12.
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12 semanas
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Cambio en la distancia de caminata de seis minutos desde el inicio hasta la semana 6 y la semana 12
Periodo de tiempo: Línea de base, semana 6 y 12
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El área utilizada para la prueba de caminata de seis minutos (6MWT) se midió previamente a 30 metros de longitud.
Se permitieron períodos de descanso si el paciente ya no podía continuar.
Si el paciente necesitaba descansar, podía pararse o sentarse y luego comenzar de nuevo cuando descansaba pero el reloj continuaba funcionando.
Al final de los 6 minutos, el probador llamó "stop" mientras detenía el reloj y luego midió la distancia recorrida.
A los efectos de la 6MWT, si el paciente fue evaluado al inicio con oxigenoterapia, todas las futuras 6MWT se realizaron de la misma manera.
Todos los resultados de eficacia son descriptivos; no se realizó ningún análisis estadístico.
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Línea de base, semana 6 y 12
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Número de participantes en cada clase funcional de la Organización Mundial de la Salud (OMS) para la hipertensión arterial pulmonar (HAP) en las semanas 6 y 12
Periodo de tiempo: Semana 6 y Semana 12
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La clasificación funcional de la OMS para la HAP oscila entre Clase I (sin limitación de la actividad física, sin disnea con la actividad normal), Clase II (ligera limitación de la actividad física), Clase III (marcada limitación de la actividad física) y Clase IV (no puede realizar una actividad física). actividad sin síntomas, disnea de reposo).
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Semana 6 y Semana 12
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Número de participantes con al menos un valor de laboratorio clínicamente significativo posterior al inicio
Periodo de tiempo: Hasta la semana 12
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Se resumieron los valores clínicamente significativos posteriores al inicio, según lo definido por el investigador, para los parámetros de hematología, química sérica, coagulación y análisis de orina.
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Hasta la semana 12
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Número de participantes con anomalías en el ECG clínicamente significativas de aparición reciente
Periodo de tiempo: Hasta 12 semanas
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Se excluyen las anomalías de ECG clínicamente significativas solo en el valor inicial.
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Hasta 12 semanas
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Cambio en la puntuación de disnea de Borg desde el inicio hasta la semana 6 y la semana 12
Periodo de tiempo: Línea de base, semana 6 y 12
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La escala de Borg modificada de 0 a 10 categorías consiste en una escala de 11 puntos que califica el nivel máximo de disnea experimentado durante la 6MWT.
Las puntuaciones oscilan entre 0 (para la mejor condición) y 10 (para la peor condición) con espacios no lineales de descriptores verbales de gravedad correspondientes a números específicos.
El participante eligió el número o el descriptor verbal para reflejar las propiedades de relación supuestas de la sensación o la intensidad de los síntomas.
Solo se presentan los participantes con una medición al inicio y en la visita dada.
Todos los resultados de eficacia son descriptivos; no se realizó ningún análisis estadístico.
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Línea de base, semana 6 y 12
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Nivel de péptido natriurético tipo ProB N-terminal en la semana 6 y la semana 12
Periodo de tiempo: Semana 6 y Semana 12
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NT-proBNP funciona como un fuerte indicador de pronóstico en pacientes con hipertensión arterial pulmonar.
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Semana 6 y Semana 12
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Actual)
Finalización del estudio (Actual)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Estimar)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
Otros números de identificación del estudio
- BPS-MR-PAH-203
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