La asociación entre las funciones ejecutivas y los genes candidatos de los sistemas dopaminérgicos y noradrenérgicos en el trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH)

El trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH) es un trastorno neuropsiquiátrico común, incapacitante, altamente hereditario y clínicamente heterogéneo de aparición temprana. A pesar de la evidencia sustancial que respalda la etiología genética del TDAH, los estudios de genética molecular hasta el momento no han proporcionado ningún resultado concluyente utilizando el enfoque categórico o de subgrupos del fenotipo. Por lo tanto, ha habido un interés creciente en el uso de endofenotipos en estudios de genética molecular sobre el TDAH. Nuestros estudios previos han demostrado déficits significativos en las funciones ejecutivas entre los niños con TDAH y la eficacia del metilfenidato y la atomoxetina, que involucran los sistemas dopaminérgicos y noradrenérgicos, para reducir los síntomas centrales del TDAH y mejorar las funciones ejecutivas. En un estudio familiar de seguimiento longitudinal sobre el TDAH, también informamos que las disfunciones ejecutivas medidas por las baterías automatizadas de la prueba neuropsicológica de Cambridge (CANTAB) son endofenotipos potenciales para el TDAH. Por lo tanto, se justifica la identificación de polimorfismos específicos de genes candidatos de sistemas dopaminérgicos y noradrenérgicos asociados con disfunciones ejecutivas en chinos Han en Taiwán.

Objetivos específicos:

1. Identificar polimorfismos genéticos específicos de genes candidatos de sistemas dopaminérgicos y noradrenérgicos (por ejemplo, DRD2, DRD4, DRD5, DAT1, NET, ADRA2A, DBH, COMT, etc.) asociados con disfunciones ejecutivas medidas por CANTAB y otros enfoques de fenotipos alternativos (subtipos de TDAH , comorbilidades, efectos del tratamiento, coeficiente intelectual, dimensiones y gravedad de los síntomas);
2. investigar la relación entre una variedad de fenotipos y endofenotipos del TDAH y las expresiones génicas de DRD2, DAT1, NET, ADRA2A, DBH y COMT;
3. validar funciones ejecutivas y buscar otros funcionamientos neuropsicológicos como endofenotipos para el TDAH; y
4. determinar si el TDAH es familiar e identificar qué síntomas centrales del TDAH y qué componente del funcionamiento neuropsicológico son más familiares;

Sujetos y métodos: El principal diseño del estudio es el estudio de asociación de genes candidatos de casos y controles basado en la familia. Reclutaremos 150 probandos con TDAH, de 7 a 18 años, y sus padres (n = 300) y hermanos (n = 150) y 150 controles escolares en tres años (50, 60 y 40 familias con TDAH y 50, 60, 40 controles escolares en 1°, 2° y 3° año, respectivamente). Las medidas incluyen (1) entrevistas para psicopatología (K-SADS-E) y funcionamiento social (SAICA), (2) cuestionarios autoadministrados para medir síntomas de TDAH (CPRS-R:S, CTRS-R:S, SNAP-IV y escala de calificación de TDAH en adultos) y condiciones comórbidas (ASRI y CBCL), y (3) pruebas neuropsicológicas: WISC-III-R, CPT, CANTAB y Time Perception Tasks. Para el análisis de datos se utilizará la prueba de transmisión/desequilibrio (TDT) y la TDT cuantitativa mediante FBAT y FBAT-GEE, GEE y Modelos Mixtos.

Resultados anticipados: Anticipamos el establecimiento de una base de datos clínica, neuropsicológica y genética de al menos 350 familias (150 familias en este proyecto) y 150 controles de la misma edad, la finalización del análisis genético y las expresiones génicas de varios genes candidatos, incluidos los que involucran dopaminérgicos. y sistemas noradrenérgicos, e identificación de variantes genéticas para el diagnóstico, síntomas y comorbilidades del TDAH, funciones ejecutivas y otros endofenotipos neurocognitivos en una muestra taiwanesa. Los hallazgos de diferentes enfoques para identificar las etiologías genéticas del TDAH en este estudio deberían ayudarnos a determinar el enfoque más prometedor para futuros estudios de genética molecular sobre el TDAH.