A associação entre funções executivas e genes candidatos dos sistemas dopaminérgico e noradrenérgico no transtorno de déficit de atenção e hiperatividade (TDAH)

O transtorno de déficit de atenção e hiperatividade (TDAH) é um transtorno neuropsiquiátrico de início precoce comum, incapacitante, altamente hereditário e clinicamente heterogêneo. Apesar das evidências substanciais que apoiam a etiologia genética do TDAH, os estudos genéticos moleculares até agora não forneceram resultados conclusivos usando a abordagem categórica ou de subgrupo do fenótipo. Portanto, tem havido um interesse crescente no uso de endofenótipos em estudos de genética molecular no TDAH. Nossos estudos anteriores demonstraram déficits significativos nas funções executivas entre crianças com TDAH e a eficácia do metilfenidato e da atomoxetina, envolvendo os sistemas dopaminérgico e noradrenérgico, na redução dos sintomas centrais do TDAH e na melhora das funções executivas. Em um estudo familiar de acompanhamento longitudinal sobre o TDAH, também relatamos que as disfunções executivas medidas pelo Cambridge Neuropsychological Test Automated Batteries (CANTAB) são potenciais endofenótipos para o TDAH. Assim, justifica-se a identificação de polimorfismo específico de genes candidatos dos sistemas dopaminérgico e noradrenérgico associados a disfunções executivas em chineses Han em Taiwan.

Objetivos Específicos:

1. Identificar polimorfismo genético específico de genes candidatos de sistemas dopaminérgicos e noradrenérgicos (por exemplo, DRD2, DRD4, DRD5, DAT1, NET, ADRA2A, DBH, COMT etc.) associados a disfunções executivas medidas pelo CANTAB e outras abordagens de fenótipos alternativos (subtipos de TDAH , comorbidades, efeitos do tratamento, QI, dimensões e gravidade dos sintomas);
2. investigar a relação entre uma variedade de fenótipos e endofenótipos de TDAH e expressões gênicas de DRD2, DAT1, NET, ADRA2A, DBH e COMT;
3. validar funções executivas e buscar outras funções neuropsicológicas como endofenótipos para TDAH; e
4. determinar se o TDAH é familiar e identificar quais sintomas centrais do TDAH e quais componentes do funcionamento neuropsicológico são mais familiares;

Sujeitos e Métodos: O principal desenho do estudo é o estudo de associação de genes candidatos caso-controle de base familiar. Recrutaremos 150 probandos com TDAH, com idades entre 7 e 18 anos, e seus pais (n = 300) e irmãos (n = 150) e 150 controles escolares em três anos (50, 60 e 40 famílias com TDAH e 50, 60, 40 controles escolares no 1º, 2º e 3º ano, respectivamente). As medidas incluem (1) entrevistas para psicopatologia (K-SADS-E) e funcionamento social (SAICA), (2) questionários autoadministrados para medir sintomas de TDAH (CPRS-R:S, CTRS-R:S, SNAP-IV e escala de classificação de TDAH para adultos) e condições comórbidas (ASRI e CBCL) e (3) testes neuropsicológicos: WISC-III-R, CPT, CANTAB e tarefas de percepção de tempo. O teste de transmissão/desequilíbrio (TDT) e TDT quantitativo usando FBAT e FBAT-GEE, GEE e modelos mistos serão usados ​​para análise de dados.

Resultados Antecipados: Prevemos o estabelecimento de banco de dados clínico, neuropsicológico e genético de pelo menos 350 famílias (150 famílias neste projeto) e 150 controles da mesma idade, a conclusão da análise genética e expressões gênicas de vários genes candidatos, incluindo aqueles envolvendo dopaminérgicos e sistemas noradrenérgicos e identificação de variantes genéticas para diagnóstico de TDAH, sintomas e comorbidades, funções executivas e outros endofenótipos neurocognitivos em uma amostra de Taiwan. As descobertas de diferentes abordagens para identificar as etiologias genéticas do TDAH neste estudo devem nos ajudar a determinar a abordagem mais promissora para futuros estudos de genética molecular sobre o TDAH.