Fulvestrant con o sin bortezomib en pacientes con cáncer de mama inoperable localmente avanzado o metastásico con receptor de estrógeno positivo

Criterios de inclusión:

• CRITERIOS DE ELEGIBILIDAD PARA EL BRAZO A Y EL BRAZO B
• Los pacientes deben tener cáncer de mama positivo para ER+ confirmado histológica o citológicamente
• Las pacientes deben ser posmenopáusicas, definidas como: (1) antecedentes de al menos 12 meses sin sangrado menstrual espontáneo, (2) salpingooforectomía bilateral previa, con o sin histerectomía, (3) edad >= 55 años con histerectomía previa con o sin ovariectomía, (4) edad < 55 años con una histerectomía previa sin ovariectomía o estado desconocido, con un nivel documentado de hormona estimulante del folículo (FSH) en el rango posmenopáusico dentro de las 4 semanas posteriores al registro, (5) recibiendo una hormona liberadora de gonadotropina análogo (GnRH) para suprimir la función ovárica (p. ej., goserelina 3,6 mg cada [q] 4 semanas)
• Los pacientes deben tener enfermedad en estadio IV o enfermedad localmente avanzada inoperable
• Los pacientes pueden tener solo enfermedad medible, solo enfermedad no medible o ambas (Criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos [RECIST 1.1]); se anticipa que al menos el 50% de los pacientes tendrán solo enfermedad no medible
• Se requiere que los pacientes tengan una enfermedad que sea resistente al inhibidor de la aromatasa (AI), que se define como una recaída mientras reciben adyuvante I.A. terapia (es decir, anastrozol, letrozol o exemestano) y/o progresión de la enfermedad después de uno o más I.A. para la enfermedad metastásica; se permite la exposición previa a más de un IA
• El paciente puede haber recibido tamoxifeno anteriormente, pero no está obligado a hacerlo.
• Los pacientes pueden haber recibido hasta un régimen de quimioterapia previo para la enfermedad metastásica
• Los pacientes pueden haber recibido bevacizumab antes
• Son elegibles los pacientes que hayan recibido hasta 2 dosis de fulvestrant en un período de 4 semanas antes del registro; el intervalo entre la primera dosis de fulvestrant y el registro debe ser de 6 semanas o menos; los pacientes pueden haber recibido 250 mg o 500 mg de fulvestrant previamente; si el paciente ha recibido 250 mg, recibirá la dosis de carga de 500 mg el día de estudio -14; si ya recibieron 500 mg, comenzarán el estudio el día +1
• Esperanza de vida mayor a 3 meses
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Leucocitos >= 3,000/mcL
• Recuento absoluto de neutrófilos >= 1500/mcL
• Plaquetas >= 100.000/mcL
• Bilirrubina total dentro de los límites institucionales normales
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico oxaloacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferasa (ALT) (glutamato piruvato transaminasa sérica [SGPT]) = < 2,5 x límite superior institucional de la normalidad
• Creatinina dentro de los límites institucionales normales O
• Depuración de creatinina >= 60 ml/min/1,73 m^2 para pacientes con niveles de creatinina por encima de lo normal institucional
• Los pacientes deben estar libres de enfermedades malignas invasivas previas durante >= 5 años con la excepción de: carcinoma de células basales o de células escamosas de la piel tratado de forma curativa, carcinoma in situ del cuello uterino
• Los pacientes deben tener la capacidad de comprender y la voluntad de firmar un documento de consentimiento informado por escrito.
• Las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar métodos anticonceptivos adecuados (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio y durante la duración de la participación en el estudio; Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras participa en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.
• CRITERIOS DE ELEGIBILIDAD PARA EL BRAZO C
• Cumplió previamente con todos los criterios de elegibilidad para los brazos A y B y se registró en el ensayo del brazo A (solo fulvestrant)
• Progresión de la enfermedad en el brazo A y aceptable para cruzar al brazo C
• No ha recibido terapia intermedia (es decir, terapia endocrina alternativa, quimioterapia, terapia biológica) entre la progresión de la enfermedad en el brazo A y el registro en el brazo C
• Estado funcional ECOG 0-2
• Mediciones del tumor (p. ej., tomografía computarizada [TC] de tórax/abdomen/pelvis) dentro de las 4 semanas posteriores al registro en el brazo C
• Leucocitos >= 3000/mcL, dentro de las 2 semanas posteriores al registro en el brazo C
• Recuento absoluto de neutrófilos >= 1500/mcL, dentro de las 2 semanas posteriores al registro en el grupo C
• Plaquetas >= 100 000/mcL, dentro de las 2 semanas posteriores al registro en el brazo C
• Bilirrubina total dentro de los límites institucionales normales, dentro de las 2 semanas posteriores al registro en el brazo C
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) =< 2,5 x límite superior institucional de lo normal, dentro de las 2 semanas posteriores al registro en el brazo C
• Creatinina dentro de los límites institucionales normales, dentro de las 2 semanas posteriores al registro en el brazo C O aclaramiento de creatinina >= 60 ml/min/1,73 m ^ 2 para pacientes con niveles de creatinina por encima de lo normal institucional, dentro de las 2 semanas posteriores al registro en el brazo C

Criterio de exclusión:

• CRITERIOS DE EXCLUSIÓN PARA EL BRAZO A Y EL BRAZO B
• Pacientes que hayan recibido quimioterapia o radioterapia dentro de las 4 semanas (6 semanas para nitrosoureas o mitomicina C) antes de ingresar al estudio o aquellos que no se hayan recuperado de los eventos adversos debidos a los agentes administrados más de 4 semanas antes
• Es posible que los pacientes no estén recibiendo ningún otro agente en investigación
• Los pacientes con metástasis cerebrales conocidas deben ser excluidos de este ensayo clínico.
• Presencia de metástasis rápidamente progresivas y potencialmente mortales; esto incluye pacientes con afectación hepática extensa (> 50 % del hígado afectado), metástasis linfangítica sintomática o afectación cerebral o leptomeníngea
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a bortezomib o fulvestrant
• Los pacientes que reciben concomitantemente bortezomib y medicamentos que son inhibidores o inductores del citocromo P450 3A4 deben ser monitoreados de cerca para detectar toxicidades o eficacia reducida.
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio
• Los pacientes positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) que reciben terapia antirretroviral combinada no son elegibles
• Pacientes que han recibido previamente fulvestrant
• Pacientes que han recibido previamente bortezomib
• Tratamiento anticancerígeno concomitante con las siguientes excepciones: (1) bisfosfonatos para metástasis óseas, (2) se permite un análogo de GnRH si el paciente tenía una enfermedad progresiva con un análogo de GnRH más moduladores selectivos del receptor de estrógeno (SERM) o un AI; el análogo de GnRH puede continuar pero el SERM o AI debe suspenderse
• Neuropatía periférica de grado 2 o más