Fulvestrant con o senza bortezomib in pazienti con carcinoma mammario non operabile localmente avanzato o metastatico positivo al recettore degli estrogeni

Criterio di inclusione:

• CRITERI DI AMMISSIBILITÀ PER LA BRACCIA A E LA BRACCIA B
• I pazienti devono avere un carcinoma mammario ER+ positivo confermato istologicamente o citologicamente
• Le pazienti devono essere in postmenopausa, definita come: (1) una storia di almeno 12 mesi senza sanguinamento mestruale spontaneo, (2) precedente salpingooforectomia bilaterale, con o senza isterectomia, (3) età >= 55 anni con precedente isterectomia con o senza ovariectomia, (4) età < 55 anni con una precedente isterectomia senza ovariectomia o stato sconosciuto, con un livello documentato di ormone follicolo-stimolante (FSH) nel range postmenopausale entro 4 settimane dalla registrazione, (5) in trattamento con un ormone di rilascio delle gonadotropine analogo (GnRH) per sopprimere la funzione ovarica (p. es., goserelin 3,6 mg ogni [q] 4 settimane)
• I pazienti devono avere una malattia in stadio IV o una malattia localmente avanzata inoperabile
• I pazienti possono avere solo malattia misurabile, solo malattia non misurabile o entrambe (criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi [RECIST 1.1]); si prevede che almeno il 50% dei pazienti avrà solo una malattia non misurabile
• I pazienti devono avere una malattia resistente all'inibitore dell'aromatasi (AI), che è definita come recidiva durante la somministrazione adiuvante di I.A. terapia (ossia, anastrazolo, letrozolo o exemestane) e/o progressione della malattia dopo una o più IA per malattia metastatica; è consentita una precedente esposizione a più di un'IA
• Il paziente potrebbe aver assunto tamoxifene in precedenza, ma non è necessario
• I pazienti possono aver ricevuto fino a un precedente regime chemioterapico per la malattia metastatica
• I pazienti potrebbero aver ricevuto in precedenza bevacizumab
• Sono ammissibili i pazienti che hanno ricevuto fino a 2 dosi di fulvestrant somministrate entro un periodo di 4 settimane prima della registrazione; l'intervallo tra la prima dose di fulvestrant e la registrazione deve essere di 6 settimane o meno; i pazienti possono aver ricevuto O 250 mg o 500 mg di fulvestrant in precedenza; se il paziente ha ricevuto 250 mg, riceverà la dose di carico da 500 mg il giorno dello studio -14; se hanno già ricevuto 500 mg, inizieranno lo studio il giorno +1
• Aspettativa di vita superiore a 3 mesi
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Leucociti >= 3.000/mcL
• Conta assoluta dei neutrofili >= 1.500/mcL
• Piastrine >= 100.000/mcL
• Bilirubina totale entro i normali limiti istituzionali
• Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico ossalacetico transaminasi [SGOT])/alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi [SGPT]) = < 2,5 x limite superiore istituzionale del normale
• Creatinina entro i normali limiti istituzionali OPPURE
• Clearance della creatinina >= 60 ml/min/1,73 m^2 per i pazienti con livelli di creatinina superiori alla norma istituzionale
• I pazienti devono essere liberi da malattia da precedenti tumori maligni invasivi da >= 5 anni ad eccezione di: carcinoma basocellulare o a cellule squamose della pelle trattato in modo curativo, carcinoma in situ della cervice
• I pazienti devono avere la capacità di comprendere e la disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto
• Le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo di controllo delle nascite ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio e per la durata della partecipazione allo studio; se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre partecipa a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante
• CRITERI DI AMMISSIBILITÀ PER IL BRACCIO C
• Precedentemente soddisfatto tutti i criteri di ammissibilità per i bracci A e B e registrato in prova per il braccio A (fulvestrant da solo)
• Progressione della malattia sul braccio A e favorevole al passaggio al braccio C
• Non ha ricevuto alcuna terapia intermedia (ossia, terapia endocrina alternativa, chemioterapia, terapia biologica) tra la progressione della malattia nel braccio A e la registrazione nel braccio C
• Performance status ECOG 0-2
• Misurazioni del tumore (p. es., tomografia computerizzata [TC] del torace/addome/bacino) entro 4 settimane dalla registrazione al braccio C
• Leucociti >= 3.000/mcL, entro 2 settimane dalla registrazione nel braccio C
• Conta assoluta dei neutrofili >= 1.500/mcL, entro 2 settimane dalla registrazione nel braccio C
• Piastrine >= 100.000/mcL, entro 2 settimane dalla registrazione sul braccio C
• Bilirubina totale entro i normali limiti istituzionali, entro 2 settimane dalla registrazione sul braccio C
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) =< 2,5 x limite superiore istituzionale del normale, entro 2 settimane dalla registrazione nel braccio C
• Creatinina entro i normali limiti istituzionali, entro 2 settimane dalla registrazione nel braccio C OPPURE clearance della creatinina >= 60 mL/min/1,73 m^2 per i pazienti con livelli di creatinina superiori alla norma istituzionale, entro 2 settimane dalla registrazione nel braccio C

Criteri di esclusione:

• CRITERI DI ESCLUSIONE PER I BRACCI A E B
• Pazienti sottoposti a chemioterapia o radioterapia entro 4 settimane (6 settimane per nitrosourea o mitomicina C) prima di entrare nello studio o coloro che non si sono ripresi da eventi avversi dovuti ad agenti somministrati più di 4 settimane prima
• I pazienti potrebbero non ricevere altri agenti sperimentali
• I pazienti con metastasi cerebrali note devono essere esclusi da questo studio clinico
• Presenza di metastasi rapidamente progressive e pericolose per la vita; questo include pazienti con coinvolgimento epatico esteso (> 50% del fegato coinvolto), metastasi linfangitiche sintomatiche o coinvolgimento cerebrale o leptomeningeo
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a bortezomib o fulvestrant
• I pazienti che assumono contemporaneamente bortezomib e farmaci inibitori o induttori del citocromo P450 3A4 devono essere attentamente monitorati per tossicità o ridotta efficacia
• Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, infezioni in corso o attive, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio
• I pazienti positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) in terapia antiretrovirale di combinazione non sono idonei
• Pazienti che hanno precedentemente ricevuto fulvestrant
• Pazienti che hanno precedentemente ricevuto bortezomib
• Trattamento antitumorale concomitante con le seguenti eccezioni: (1) bifosfonati per metastasi ossee, (2) un analogo del GnRH è consentito se il paziente presentava una malattia progressiva con un analogo del GnRH più modulatori selettivi del recettore degli estrogeni (SERM) o un AI; l'analogo del GnRH può continuare ma il SERM o l'AI devono essere interrotti
• Neuropatia periferica di grado 2 o superiore