Evaluación secuencial de dos agentes en la terapia del carcinoma de células renales: el ensayo START

Criterios de inclusión:

1. RCC metastásico confirmado con un componente de células claras.
2. Requiere nefrectomía radical o parcial previa. Los pacientes cuyo tumor primario haya sido tratado con crioablación o ablación por radiofrecuencia también serían elegibles.
3. enfermedad medible
4. Edad >/= 18 años. Debido a que actualmente no hay datos de dosificación o eventos adversos disponibles sobre el uso de estos agentes dirigidos en pacientes < 18 años de edad, los niños están excluidos de este estudio.
5. Estado funcional ECOG 0 o 1
6. Función adecuada de órganos y médula dentro de los 14 días como se define a continuación: a) Recuento absoluto de neutrófilos /=> 1500/microL; b) Plaquetas >/= 100.000/microL; c) Hgb >/= 9,0 g/dL (transfusión permitida); d) Bilirrubina total < 1,5 mg/dl; e) Albúmina > 2,5 g/dL; f) AST y ALT </= 2,5 X ULN para sujetos sin metástasis hepáticas; g) AST y ALT < 5 X ULN para sujetos con metástasis hepáticas; h) Creatinina sérica </= 2 mg/dL o CrCl >/= 50 cc/min; i) Colesterol sérico en ayunas </= 300 mg/dL o </= 7,75 mmol/L y triglicéridos en ayunas </= 2,5 x LSN. NOTA: En caso de que se exceda uno o ambos de estos umbrales, el paciente solo puede ser incluido después de iniciar la medicación hipolipemiante adecuada.
7. Las pacientes en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa (suero/plasma u orina) dentro de los 7 días previos al inicio del tratamiento en el estudio debido al posible efecto teratogénico
8. Los pacientes en edad fértil o en edad fértil deben aceptar practicar una forma de control de la natalidad médicamente aceptable durante el estudio.
9. Los pacientes deben dar su consentimiento informado por escrito antes de iniciar los procedimientos relacionados con el estudio. Se debe considerar que los pacientes con antecedentes de enfermedades psiquiátricas importantes pueden comprender completamente la naturaleza de investigación del estudio y los riesgos asociados con la terapia.
10. Los pacientes deben poder tragar pastillas.
11. Tanto hombres como mujeres y miembros de todas las razas y grupos étnicos son elegibles para esta prueba.

Criterio de exclusión:

1. Ningún paciente con cualquier malignidad activa concurrente, es decir, un paciente que requiere o recibe terapia sistémica para otra malignidad al mismo tiempo que el tratamiento para el CCR
2. Los pacientes no deben haber recibido ninguna terapia dirigida previa (agentes anti-VEGF o inhibidores de mTOR), incluida la terapia adyuvante, y no deben haber recibido quimioterapia previa para mRCC. Sin embargo, los pacientes que hayan recibido inmunoterapia previa, como citoquinas o vacunas, pueden inscribirse.
3. Los pacientes no deben programarse para recibir otro fármaco experimental durante este estudio. Los pacientes pueden recibir bisfosfonatos concomitantes.
4. Los pacientes no deben tener metástasis cerebrales múltiples o enfermedad leptomeníngea. Los pacientes con metástasis cerebral solitaria controlada son elegibles.
5. Los pacientes no deben haber tenido un accidente cerebrovascular o un ataque isquémico transitorio en los últimos 6 meses.
6. Los pacientes no deben tener infecciones no controladas.
7. Los pacientes no deben tener una enfermedad cardiovascular clínicamente significativa, definida como infarto de miocardio (o angina inestable) dentro de los 6 meses, insuficiencia cardíaca congestiva de grado II o mayor de la New York Heart Association (NYHA), arritmia cardíaca grave refractaria al tratamiento médico
8. Los pacientes no deben tener hipertensión no controlada, definida como > 140/90 o antecedentes de crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva. Se permite el tratamiento de la hipertensión con medicamentos.
9. Antecedentes de hemoptisis (>/= 1/2 cucharadita de sangre roja brillante por episodio) dentro de 1 mes antes del día 1
10. Enfermedad vascular significativa (p. ej., aneurisma aórtico, disección aórtica)
11. Enfermedad vascular periférica sintomática
12. Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio debido al potencial de efectos teratogénicos o abortivos. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con estos agentes, se debe interrumpir la lactancia si la madre se inscribe en este ensayo.
13. Los pacientes con inmunodeficiencia tienen un mayor riesgo de infecciones letales cuando se tratan con terapia supresora de la médula. Por lo tanto, los pacientes con VIH que reciben terapia antirretroviral combinada se excluyen del estudio debido a las posibles interacciones farmacocinéticas con algunos de estos agentes.
14. Los pacientes no deben tener antecedentes clínicos de coagulopatía o diátesis hemorrágica. Los pacientes pueden recibir anticoagulación terapéutica, preferiblemente heparina de bajo peso molecular. Si los pacientes toman warfarina, el INR debe mantenerse dentro de un nivel terapéutico y debe controlarse semanalmente durante las primeras cuatro semanas, luego cada 2 semanas durante 4 semanas adicionales. A partir de entonces, se pueden seguir a discreción del proveedor tratante. Los agentes antiplaquetarios están permitidos.
15. En este estudio no se permite el tratamiento concomitante con rifampicina, hierba de San Juan o fármacos antiepilépticos inductores de la enzima citocromo p450 (fenitoína, carbamazepina o fenobarbital).
16. Los pacientes con proteinuria basal significativa definida como 300 o más mediante el cribado U/A serán excluidos si tienen > 1000 mg de proteínas en una muestra de orina de 24 horas o si tienen un cociente aleatorio de proteínas sobre creatinina (UPC) > 1.
17. Procedimiento quirúrgico mayor, biopsia abierta o lesión traumática significativa dentro de los 28 días anteriores a la inscripción en el estudio o anticipación de la necesidad de un procedimiento quirúrgico mayor durante el curso del estudio
18. Antecedentes de fístula abdominal, perforación gastrointestinal o absceso intraabdominal en los 6 meses anteriores a la inscripción en el estudio
19. Heridas, úlceras o fracturas óseas graves que no cicatrizan
20. Diabetes no controlada definida por glucosa sérica en ayunas >1,5 x LSN
21. Hipersensibilidad conocida a cualquier componente de bevacizumab, pazopanib o everolimus.
22. Los pacientes no deben recibir inmunización con vacunas vivas atenuadas dentro de la semana previa al ingreso al estudio o durante el período del estudio. Se debe evitar el contacto cercano con quienes hayan recibido vacunas vivas atenuadas durante el tratamiento con everolimus. Ejemplos de vacunas vivas incluyen influenza intranasal, sarampión, paperas, rubéola, poliomielitis oral, BCG, fiebre amarilla, varicela y vacunas contra la fiebre tifoidea TY21a.
23. Pacientes con una función pulmonar gravemente deteriorada, definida como espirometría y DLCO del 50 % del valor normal previsto y/o saturación de O2 del 88 % o menos en reposo con aire ambiente.
24. Enfermedad hepática como cirrosis o insuficiencia hepática grave (Child-Pugh clase C). Nota: Se debe realizar una evaluación detallada del historial médico de la hepatitis B/C y los factores de riesgo en la selección para todos los pacientes. Se requieren pruebas PCR de ADN del VHB y ARN del VHC en la selección para todos los pacientes con un historial médico positivo basado en factores de riesgo y/o confirmación de infección previa por VHB/VHC.
25. Se excluyen los pacientes que reciben tratamiento sistémico crónico con esteroides en dosis farmacológicas o agentes inmunosupresores. No se excluyen los pacientes que reciben esteroides para reemplazo fisiológico, por ejemplo, después de una suprarrenalectomía. También se permiten los corticoides tópicos o inhalados.