Sequenzielle Zwei-Wirkstoff-Bewertung in der Nierenzellkarzinomtherapie: Die START-Studie

Einschlusskriterien:

1. Bestätigtes metastasiertes RCC mit einer klaren Zellkomponente.
2. Vorherige radikale oder partielle Nephrektomie erforderlich. Patienten, deren Primärtumor mit Kryoablation oder Hochfrequenzablation behandelt wurde, wären ebenfalls geeignet.
3. Messbare Krankheit
4. Alter >/= 18 Jahre. Da derzeit keine Dosierungs- oder Nebenwirkungsdaten zur Anwendung dieser zielgerichteten Wirkstoffe bei Patienten unter 18 Jahren verfügbar sind, werden Kinder von dieser Studie ausgeschlossen
5. ECOG-Leistungsstatus 0 oder 1
6. Angemessene Organ- und Markfunktion innerhalb von 14 Tagen wie unten definiert: a) Absolute Neutrophilenzahl /=> 1.500/microL; b) Blutplättchen >/= 100.000/μl; c) Hgb >/= 9,0 g/dL (Transfusion erlaubt); d) Gesamtbilirubin < 1,5 mg/dl; e) Albumin > 2,5 g/dl; f) AST und ALT </= 2,5 X ULN für Personen ohne Lebermetastasen; g) AST und ALT < 5 x ULN bei Patienten mit Lebermetastasen; h) Serumkreatinin </= 2 mg/dL oder CrCl >/= 50 cc/min; i) Nüchtern-Serumcholesterin </= 300 mg/dL oder </= 7,75 mmol/L und Nüchtern-Triglyceride </= 2,5 x ULN. HINWEIS: Falls einer oder beide dieser Schwellenwerte überschritten werden, kann der Patient nur nach Einleitung einer geeigneten lipidsenkenden Medikation aufgenommen werden.
7. Bei Patientinnen im gebärfähigen Alter muss aufgrund der möglichen teratogenen Wirkung innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Behandlung in der Studie ein negativer Schwangerschaftstest (Serum/Plasma oder Urin) vorliegen
8. Patienten mit gebärfähigem oder gebärfähigem Kind müssen zustimmen, während der Studie eine Form der medizinisch akzeptablen Empfängnisverhütung zu praktizieren
9. Die Patienten müssen vor Beginn studienbezogener Verfahren eine schriftliche Einverständniserklärung abgeben. Patienten mit schweren psychiatrischen Erkrankungen in der Vorgeschichte müssen in der Lage sein, den Untersuchungscharakter der Studie und die mit der Therapie verbundenen Risiken vollständig zu verstehen
10. Die Patienten müssen in der Lage sein, Tabletten zu schlucken
11. Sowohl Männer als auch Frauen und Angehörige aller Rassen und ethnischen Gruppen sind für diese Studie geeignet

Ausschlusskriterien:

1. Kein Patient mit gleichzeitiger aktiver bösartiger Erkrankung, d. h. ein Patient, der gleichzeitig mit der RCC-Behandlung eine systemische Therapie wegen einer anderen bösartigen Erkrankung benötigt oder erhält
2. Die Patienten dürfen zuvor keine zielgerichtete Therapie (Anti-VEGF-Mittel oder mTOR-Inhibitoren), einschließlich einer adjuvanten Therapie, und keine vorherige Chemotherapie für mRCC erhalten haben. Patienten, die zuvor eine Immuntherapie wie Zytokine oder Impfstoffe erhalten hatten, dürfen sich jedoch anmelden.
3. Die Patienten dürfen während dieser Studie nicht für die Verabreichung eines anderen experimentellen Medikaments eingeplant werden. Patienten dürfen gleichzeitig Bisphosphonate erhalten.
4. Die Patienten dürfen keine multiplen Hirnmetastasen oder eine leptomeningeale Erkrankung haben. Patienten mit kontrollierter solitärer Hirnmetastase sind geeignet.
5. Die Patienten dürfen innerhalb von 6 Monaten keinen Schlaganfall oder transitorische ischämische Attacke erlitten haben.
6. Die Patienten dürfen keine unkontrollierten Infektionen haben.
7. Die Patienten dürfen keine klinisch signifikante kardiovaskuläre Erkrankung haben, definiert als Myokardinfarkt (oder instabile Angina pectoris) innerhalb von 6 Monaten, dekompensierte Herzinsuffizienz Grad II oder höher der New York Heart Association (NYHA) oder schwere Herzrhythmusstörungen, die auf eine medizinische Behandlung nicht ansprechen
8. Die Patienten dürfen keinen unkontrollierten Bluthochdruck, definiert als > 140/90, oder eine Vorgeschichte einer hypertensiven Krise oder hypertensiven Enzephalopathie haben. Die Behandlung von Bluthochdruck mit Medikamenten ist erlaubt.
9. Vorgeschichte von Hämoptyse (>/= 1/2 Teelöffel hellrotes Blut pro Episode) innerhalb von 1 Monat vor Tag 1
10. Signifikante Gefäßerkrankung (z. B. Aortenaneurysma, Aortendissektion)
11. Symptomatische periphere Gefäßerkrankung
12. Schwangere Frauen sind von dieser Studie wegen möglicher teratogener oder abortiver Wirkungen ausgeschlossen. Da nach der Behandlung der Mutter mit diesen Wirkstoffen ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen abgebrochen werden, wenn die Mutter in diese Studie aufgenommen wird.
13. Patienten mit Immunschwäche haben ein erhöhtes Risiko für tödliche Infektionen, wenn sie mit einer Knochenmarksuppressionstherapie behandelt werden. Daher werden HIV-positive Patienten, die eine antiretrovirale Kombinationstherapie erhalten, wegen möglicher pharmakokinetischer Wechselwirkungen mit einigen dieser Wirkstoffe von der Studie ausgeschlossen.
14. Die Patienten dürfen keine Koagulopathie oder Blutungsdiathese in der Vorgeschichte haben. Die Patienten können eine therapeutische Antikoagulation erhalten, vorzugsweise ein niedermolekulares Heparin. Wenn die Patienten Warfarin einnehmen, sollte die INR innerhalb eines therapeutischen Niveaus gehalten werden und muss in den ersten vier Wochen wöchentlich und dann für weitere 4 Wochen alle 2 Wochen überprüft werden. Danach können sie nach Ermessen des behandelnden Anbieters befolgt werden. Thrombozytenaggregationshemmer sind erlaubt.
15. Die gleichzeitige Behandlung mit Rifampin, Johanniskraut oder den Cytochrom-p450-Enzym-induzierenden Antiepileptika (Phenytoin, Carbamazepin oder Phenobarbital) ist in dieser Studie nicht erlaubt.
16. Patienten mit signifikanter Baseline-Proteinurie, definiert als 300 oder mehr durch Screening U/A, werden ausgeschlossen, wenn sie > 1.000 mg Proteine ​​in einer 24-Stunden-Urinsammlung haben oder wenn sie ein zufälliges Protein-zu-Kreatinin (UPC)-Verhältnis im Urin > 1 haben.
17. Größerer chirurgischer Eingriff, offene Biopsie oder signifikante traumatische Verletzung innerhalb von 28 Tagen vor der Aufnahme in die Studie oder Erwartung der Notwendigkeit eines größeren chirurgischen Eingriffs im Verlauf der Studie
18. Anamnese von Bauchfistel, Magen-Darm-Perforation oder intraabdominellem Abszess innerhalb von 6 Monaten vor Studieneinschluss
19. Schwere, nicht heilende Wunde, Geschwür oder Knochenbruch
20. Unkontrollierter Diabetes, definiert durch Nüchtern-Serumglukose > 1,5 x ULN
21. Bekannte Überempfindlichkeit gegen einen Bestandteil von Bevacizumab, Pazopanib oder Everolimus.
22. Patienten sollten innerhalb einer Woche nach Studieneintritt oder während des Studienzeitraums keine Immunisierung mit attenuierten Lebendimpfstoffen erhalten. Enger Kontakt mit Personen, die attenuierte Lebendimpfstoffe erhalten haben, sollte während der Behandlung mit Everolimus vermieden werden. Beispiele für Lebendimpfstoffe sind intranasale Influenza-, Masern-, Mumps-, Röteln-, orale Polio-, BCG-, Gelbfieber-, Windpocken- und TY21a-Typhus-Impfstoffe.
23. Patienten mit stark eingeschränkter Lungenfunktion, definiert als Spirometrie und DLCO, die 50 % des normalen vorhergesagten Werts beträgt, und/oder O2-Sättigung, die 88 % oder weniger in Ruhe an Raumluft beträgt
24. Lebererkrankungen wie Zirrhose oder schwere Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C). Hinweis: Bei allen Patienten muss beim Screening eine detaillierte Beurteilung der Hepatitis B/C-Anamnese und der Risikofaktoren erfolgen. HBV-DNA- und HCV-RNA-PCR-Tests sind beim Screening für alle Patienten mit positiver Krankengeschichte auf der Grundlage von Risikofaktoren und/oder Bestätigung einer früheren HBV/HCV-Infektion erforderlich.
25. Patienten, die eine chronische, systemische Behandlung mit Steroiden in pharmakologischen Dosen oder Immunsuppressiva erhalten, sind ausgeschlossen. Patienten, die Steroide zum physiologischen Ersatz erhalten, z. B. nach Adrenalektomie, sind nicht ausgeschlossen. Topische oder inhalative Kortikosteroide sind ebenfalls erlaubt.