Sequentiële beoordeling met twee middelen bij niercelcarcinoomtherapie: de START-studie

Inclusiecriteria:

1. Bevestigd gemetastaseerd RCC met een heldere celcomponent.
2. Voorafgaande radicale of gedeeltelijke nefrectomie vereist. Patiënten bij wie de primaire tumor is behandeld met cryoablatie of radiofrequente ablatie komen ook in aanmerking.
3. Meetbare ziekte
4. Leeftijd >/= 18 jaar. Omdat er momenteel geen gegevens over dosering of bijwerkingen beschikbaar zijn over het gebruik van deze gerichte middelen bij patiënten < 18 jaar, zijn kinderen uitgesloten van deze studie
5. ECOG-prestatiestatus 0 of 1
6. Adequate orgaan- en beenmergfunctie binnen 14 dagen zoals hieronder gedefinieerd: a) Absoluut aantal neutrofielen /=> 1.500/microL; b) Bloedplaatjes >/= 100.000/microL; c) Hgb >/= 9,0 g/dL (transfusie toegestaan); d) Totaal bilirubine < 1,5 mg/dl; e) albumine > 2,5 g/dl; f) AST en ALT </= 2,5 x ULN voor proefpersonen zonder levermetastasen; g) ASAT en ALAT < 5 x ULN voor proefpersonen met levermetastasen; h) Serumcreatinine </= 2 mg/dL of CrCl >/= 50 cc/min; i) Nuchter serumcholesterol </= 300 mg/dL of </= 7,75 mmol/L en nuchtere triglyceriden </= 2,5 x ULN. OPMERKING: Als een of beide van deze drempels worden overschreden, kan de patiënt alleen worden opgenomen na het starten van de juiste lipidenverlagende medicatie.
7. Vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve zwangerschapstest hebben (serum/plasma of urine) binnen 7 dagen voorafgaand aan het begin van de behandeling in het onderzoek vanwege het mogelijke teratogene effect
8. Patiënten die kinderen krijgen of zwanger kunnen worden, moeten ermee instemmen om tijdens de studie een vorm van medisch aanvaardbare anticonceptie toe te passen
9. Patiënten moeten schriftelijke geïnformeerde toestemming geven voorafgaand aan de start van studiegerelateerde procedures. Patiënten met een voorgeschiedenis van een ernstige psychiatrische aandoening moeten in staat worden geacht om het onderzoekskarakter van de studie en de risico's die aan de therapie zijn verbonden volledig te begrijpen
10. Patiënten moeten pillen kunnen slikken
11. Zowel mannen als vrouwen en leden van alle rassen en etnische groepen komen in aanmerking voor deze proef

Uitsluitingscriteria:

1. Geen patiënt met een gelijktijdige actieve maligniteit, d.w.z. een patiënt die systemische therapie nodig heeft of krijgt voor een andere maligniteit op hetzelfde moment van behandeling voor RCC
2. Patiënten mogen geen eerdere gerichte therapie hebben gekregen (anti-VEGF-middelen of mTOR-remmers), inclusief adjuvante therapie, en mogen geen eerdere chemotherapie voor mRCC hebben gekregen. Patiënten die eerder immunotherapie hebben gekregen, zoals cytokines of vaccins, mogen zich echter inschrijven.
3. Patiënten mogen tijdens deze studie niet worden ingepland om een ​​ander experimenteel geneesmiddel te krijgen. Patiënten mogen gelijktijdig bisfosfonaten krijgen.
4. Patiënten mogen geen meerdere hersenmetastasen of leptomeningeale ziekte hebben. Patiënten met gecontroleerde solitaire hersenmetastasen komen in aanmerking.
5. Patiënten mogen binnen 6 maanden geen beroerte of voorbijgaande ischemische aanval hebben gehad.
6. Patiënten mogen geen ongecontroleerde infecties hebben.
7. Patiënten mogen geen klinisch significante cardiovasculaire ziekte hebben, gedefinieerd als myocardinfarct (of onstabiele angina pectoris) binnen 6 maanden, New York Heart Association (NYHA) Graad II of hoger congestief hartfalen, ernstige hartritmestoornissen ongevoelig voor medische behandeling
8. Patiënten mogen geen ongecontroleerde hypertensie hebben, gedefinieerd als > 140/90 of een voorgeschiedenis van hypertensieve crisis of hypertensieve encefalopathie. Behandeling van hypertensie met medicijnen is toegestaan.
9. Voorgeschiedenis van bloedspuwing (>/= 1/2 theelepel helderrood bloed per episode) binnen 1 maand voorafgaand aan dag 1
10. Significante vasculaire ziekte (bijv. aorta-aneurysma, aortadissectie)
11. Symptomatische perifere vasculaire ziekte
12. Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van deze studie vanwege de mogelijkheid van teratogene of abortieve effecten. Omdat er een onbekend, maar potentieel risico bestaat op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met deze middelen, dient de borstvoeding te worden gestaakt als de moeder deelneemt aan dit onderzoek.
13. Patiënten met immuundeficiëntie lopen een verhoogd risico op dodelijke infecties wanneer ze worden behandeld met beenmergonderdrukkende therapie. HIV-positieve patiënten die antiretrovirale combinatietherapie krijgen, worden daarom uitgesloten van deelname aan de studie vanwege mogelijke farmacokinetische interacties met sommige van deze middelen.
14. Patiënten mogen geen klinische voorgeschiedenis van coagulopathie of bloedingsdiathese hebben. Patiënten kunnen therapeutische antistolling gebruiken, bij voorkeur een heparine met een laag molecuulgewicht. Als de patiënten warfarine gebruiken, moet de INR binnen een therapeutisch niveau worden gehouden en moet deze de eerste vier weken wekelijks worden gecontroleerd, daarna elke 2 weken gedurende 4 extra weken. Daarna kunnen ze worden gevolgd naar goeddunken van de behandelaar. Bloedplaatjesaggregatieremmers zijn toegestaan.
15. Gelijktijdige behandeling met rifampicine, sint-janskruid of de cytochroom p450-enzyminducerende anti-epileptica (fenytoïne, carbamazepine of fenobarbital) is in dit onderzoek niet toegestaan.
16. Patiënten met significante baseline proteïnurie gedefinieerd als 300 of meer door screening U/A zullen worden uitgesloten als ze > 1.000 mg eiwitten in een 24-uurs urinecollectie hebben of als ze een willekeurige urine-eiwit-over-creatinine (UPC)-ratio >1 hebben.
17. Grote chirurgische ingreep, open biopsie of significant traumatisch letsel binnen 28 dagen voorafgaand aan inschrijving voor de studie of anticipatie op de noodzaak van een grote chirurgische ingreep in de loop van de studie
18. Geschiedenis van abdominale fistel, gastro-intestinale perforatie of intra-abdominaal abces binnen 6 maanden voorafgaand aan de studie-inschrijving
19. Ernstige, niet-genezende wond, zweer of botbreuk
20. Ongecontroleerde diabetes zoals gedefinieerd door nuchtere serumglucose >1,5 x ULN
21. Bekende overgevoeligheid voor een van de bestanddelen van bevacizumab, pazopanib of everolimus.
22. Patiënten mogen binnen een week na aanvang van de studie of tijdens de studieperiode geen immunisatie met verzwakte levende vaccins krijgen. Nauw contact met degenen die verzwakte levende vaccins hebben gekregen, moet tijdens de behandeling met everolimus worden vermeden. Voorbeelden van levende vaccins zijn intranasale griep-, mazelen-, bof-, rubella-, orale polio-, BCG-, gelekoorts-, varicella- en TY21a-tyfusvaccins.
23. Patiënten met een ernstige longfunctiestoornis zoals gedefinieerd als spirometrie en DLCO die 50% van de normale voorspelde waarde is en/of 02-saturatie die 88% of minder is in rust op kamerlucht
24. Leverziekte zoals cirrose of ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh-klasse C). Opmerking: bij de screening van alle patiënten moet een gedetailleerde beoordeling van de medische geschiedenis en risicofactoren van hepatitis B/C worden uitgevoerd. HBV DNA en HCV RNA PCR-testen zijn vereist bij de screening voor alle patiënten met een positieve medische voorgeschiedenis op basis van risicofactoren en/of bevestiging van een eerdere HBV/HCV-infectie.
25. Patiënten die een chronische, systemische behandeling met steroïden in farmacologische doses of immunosuppressiva ondergaan, zijn uitgesloten. Patiënten die steroïden krijgen voor fysiologische vervanging, bijvoorbeeld na adrenalectomie, worden niet uitgesloten. Topische of inhalatiecorticosteroïden zijn ook toegestaan.