Avaliação Sequencial de Dois Agentes na Terapia de Carcinoma de Células Renais: O Estudo START

Critério de inclusão:

1. CCR metastático confirmado com componente de células claras.
2. Nefrectomia parcial ou radical prévia necessária. Pacientes cujo tumor primário foi tratado com crioablação ou ablação por radiofrequência também seriam elegíveis.
3. doença mensurável
4. Idade >/= 18 anos. Como não há dados de dosagem ou eventos adversos atualmente disponíveis sobre o uso desses agentes direcionados em pacientes < 18 anos de idade, as crianças são excluídas deste estudo
5. Status de desempenho ECOG 0 ou 1
6. Função adequada de órgãos e medula em 14 dias conforme definido abaixo: a) Contagem absoluta de neutrófilos /=> 1.500/microL; b) Plaquetas >/= 100.000/microL; c) Hgb >/= 9,0 g/dL (transfusão permitida); d) Bilirrubina total < 1,5 mg/dl; e) Albumina > 2,5 g/dL; f) AST e ALT </= 2,5 X LSN para indivíduos sem metástases hepáticas; g) AST e ALT < 5 X LSN para indivíduos com metástases hepáticas; h) Creatinina sérica </= 2 mg/dL ou CrCl >/= 50 cc/min; i) Colesterol sérico em jejum </= 300 mg/dL ou </= 7,75 mmol/L e triglicerídeos em jejum </= 2,5 x LSN. NOTA: No caso de um ou ambos os limites serem excedidos, o paciente só pode ser incluído após o início da medicação hipolipemiante apropriada.
7. Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez negativo (soro/plasma ou urina) dentro de 7 dias antes do início do tratamento no estudo devido ao possível efeito teratogênico
8. Pacientes com filhos ou com potencial para engravidar devem concordar em praticar uma forma de controle de natalidade clinicamente aceitável durante o estudo
9. Os pacientes devem dar consentimento informado por escrito antes do início dos procedimentos relacionados ao estudo. Pacientes com histórico de doença psiquiátrica grave devem ser considerados capazes de entender completamente a natureza investigativa do estudo e os riscos associados à terapia
10. Os pacientes devem ser capazes de engolir comprimidos
11. Homens e mulheres e membros de todas as raças e grupos étnicos são elegíveis para este teste

Critério de exclusão:

1. Nenhum paciente com qualquer malignidade ativa concomitante, ou seja, um paciente que necessite ou receba terapia sistêmica para outra malignidade ao mesmo tempo de tratamento para RCC
2. Os pacientes não devem ter recebido nenhuma terapia direcionada anterior (agentes anti-VEGF ou inibidores de mTOR), incluindo terapia adjuvante, e não devem ter recebido nenhuma quimioterapia anterior para mRCC. No entanto, os pacientes que receberam imunoterapia anterior, como citocinas ou vacinas, podem se inscrever.
3. Os pacientes não devem ser agendados para receber outro medicamento experimental durante este estudo. Os pacientes podem receber bisfosfonatos concomitantemente.
4. Os pacientes não devem ter metástases cerebrais múltiplas ou doença leptomeníngea. Pacientes com metástase cerebral solitária controlada são elegíveis.
5. Os pacientes não devem ter tido um acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório dentro de 6 meses.
6. Os pacientes não devem ter infecções descontroladas.
7. Os pacientes não devem ter doença cardiovascular clinicamente significativa, definida como infarto do miocárdio (ou angina instável) dentro de 6 meses, New York Heart Association (NYHA) Grau II ou maior insuficiência cardíaca congestiva, disritmia cardíaca grave refratária ao tratamento médico
8. Os pacientes não devem ter hipertensão não controlada, definida como > 140/90 ou história prévia de crise hipertensiva ou encefalopatia hipertensiva. O tratamento da hipertensão com medicamentos é permitido.
9. História de hemoptise (>/= 1/2 colher de chá de sangue vermelho brilhante por episódio) dentro de 1 mês antes do Dia 1
10. Doença vascular significativa (por exemplo, aneurisma da aorta, dissecção da aorta)
11. Doença vascular periférica sintomática
12. As mulheres grávidas são excluídas deste estudo devido ao potencial de efeitos teratogênicos ou abortivos. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com esses agentes, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe estiver inscrita neste estudo.
13. Pacientes com deficiência imunológica apresentam maior risco de infecções letais quando tratados com terapia supressora da medula. Portanto, pacientes HIV positivos recebendo terapia anti-retroviral combinada são excluídos do estudo devido a possíveis interações farmacocinéticas com alguns desses agentes.
14. Os pacientes não devem ter histórico clínico de coagulopatia ou diátese hemorrágica. Os pacientes podem estar em anticoagulação terapêutica preferencialmente com heparina de baixo peso molecular. Se os pacientes estiverem em uso de varfarina, o INR deve ser mantido dentro de um nível terapêutico e deve ser verificado semanalmente nas primeiras quatro semanas, depois a cada 2 semanas por 4 semanas adicionais. Posteriormente, eles podem ser seguidos a critério do provedor de tratamento. Agentes antiplaquetários são permitidos.
15. O tratamento concomitante com rifampicina, erva de São João ou drogas antiepilépticas indutoras da enzima citocromo p450 (fenitoína, carbamazepina ou fenobarbital) não é permitido neste estudo.
16. Pacientes com proteinúria basal significativa definida como 300 ou mais pela triagem U/A serão excluídos se tiverem > 1.000 mg de proteínas em uma coleta de urina de 24 horas ou se tiverem uma razão aleatória de proteína sobre creatinina (UPC) >1.
17. Procedimento cirúrgico importante, biópsia aberta ou lesão traumática significativa dentro de 28 dias antes da inscrição no estudo ou antecipação da necessidade de procedimento cirúrgico importante durante o curso do estudo
18. História de fístula abdominal, perfuração gastrointestinal ou abscesso intra-abdominal nos 6 meses anteriores à inscrição no estudo
19. Ferida grave que não cicatriza, úlcera ou fratura óssea
20. Diabetes não controlado, definido por glicose sérica em jejum >1,5 x LSN
21. Hipersensibilidade conhecida a qualquer componente de bevacizumab, pazopanib ou everolimus.
22. Os pacientes não devem receber imunização com vacinas vivas atenuadas dentro de uma semana após a entrada no estudo ou durante o período do estudo. O contato próximo com aqueles que receberam vacinas vivas atenuadas deve ser evitado durante o tratamento com everolimus. Exemplos de vacinas vivas incluem influenza intranasal, sarampo, caxumba, rubéola, poliomielite oral, BCG, febre amarela, varicela e vacinas contra febre tifóide TY21a.
23. Pacientes com função pulmonar gravemente prejudicada, conforme definido como espirometria e DLCO que é 50% do valor normal previsto e/ou 02 saturação que é 88% ou menos em repouso em ar ambiente
24. Doença hepática, como cirrose ou insuficiência hepática grave (Child-Pugh classe C). Nota: Uma avaliação detalhada do histórico médico de Hepatite B/C e dos fatores de risco deve ser feita na triagem de todos os pacientes. O teste de HBV DNA e HCV RNA PCR é necessário na triagem para todos os pacientes com histórico médico positivo com base em fatores de risco e/ou confirmação de infecção prévia por HBV/HCV.
25. Excluem-se os pacientes que recebem tratamento sistêmico crônico com esteróides em doses farmacológicas ou agentes imunossupressores. Pacientes que recebem esteróides para reposição fisiológica, por exemplo, após adrenalectomia, não são excluídos. Corticosteroides tópicos ou inalatórios também são permitidos.