Évaluation séquentielle à deux agents dans le traitement du carcinome à cellules rénales : l'essai START

Critère d'intégration:

1. RCC métastatique confirmé avec une composante de cellules claires.
2. Néphrectomie radicale ou partielle préalable requise. Les patients dont la tumeur primaire a été traitée par cryoablation ou ablation par radiofréquence seraient également éligibles.
3. Maladie mesurable
4. Âge >/= 18 ans. Étant donné qu'aucune donnée sur la posologie ou les événements indésirables n'est actuellement disponible sur l'utilisation de ces agents ciblés chez les patients de moins de 18 ans, les enfants sont exclus de cette étude.
5. Statut de performance ECOG 0 ou 1
6. Fonction adéquate des organes et de la moelle dans les 14 jours, comme défini ci-dessous : a) Nombre absolu de neutrophiles /=> 1 500/microL ; b) Plaquettes >/= 100 000/microL ; c) Hb >/= 9,0 g/dL (transfusion autorisée) ; d) Bilirubine totale < 1,5 mg/dl ; e) Albumine > 2,5 g/dL ; f) AST et ALT </= 2,5 X LSN pour les sujets sans métastases hépatiques ; g) AST et ALT < 5 X LSN pour les sujets présentant des métastases hépatiques ; h) Créatinine sérique </= 2 mg/dL ou CrCl >/= 50 cc/min ; i) Cholestérol sérique à jeun </= 300 mg/dL ou </= 7,75 mmol/L et triglycérides à jeun </= 2,5 x LSN. REMARQUE : Si l'un de ces seuils ou les deux sont dépassés, le patient ne peut être inclus qu'après l'initiation d'un médicament hypolipémiant approprié.
7. Les patientes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif (sérum/plasma ou urine) dans les 7 jours précédant le début du traitement de l'étude en raison de l'effet tératogène possible
8. Les patients en âge de procréer ou en âge de procréer doivent accepter de pratiquer une forme de contraception médicalement acceptable pendant l'étude
9. Les patients doivent donner leur consentement éclairé écrit avant le début des procédures liées à l'étude. Les patients ayant des antécédents de maladie psychiatrique majeure doivent être jugés capables de comprendre pleinement la nature expérimentale de l'étude et les risques associés à la thérapie
10. Les patients doivent pouvoir avaler des pilules
11. Les hommes et les femmes et les membres de toutes les races et groupes ethniques sont éligibles pour cet essai

Critère d'exclusion:

1. Aucun patient présentant une tumeur maligne active concomitante, c'est-à-dire un patient nécessitant ou recevant un traitement systémique pour une autre tumeur maligne en même temps que le traitement du RCC
2. Les patients ne doivent avoir reçu aucun traitement ciblé antérieur (agents anti-VEGF ou inhibiteurs de mTOR), y compris un traitement adjuvant, et ne doivent avoir reçu aucune chimiothérapie antérieure pour le mRCC. Cependant, les patients qui avaient déjà reçu une immunothérapie, comme des cytokines ou des vaccins, sont autorisés à s'inscrire.
3. Les patients ne doivent pas être programmés pour recevoir un autre médicament expérimental pendant cette étude. Les patients sont autorisés à recevoir des bisphosphonates en concomitance.
4. Les patients ne doivent pas avoir de multiples métastases cérébrales ou une maladie leptoméningée. Les patients présentant des métastases cérébrales solitaires contrôlées sont éligibles.
5. Les patients ne doivent pas avoir eu d'accident vasculaire cérébral ou d'accident ischémique transitoire dans les 6 mois.
6. Les patients ne doivent pas avoir d'infections non contrôlées.
7. Les patients ne doivent pas avoir de maladie cardiovasculaire cliniquement significative, définie comme un infarctus du myocarde (ou une angine de poitrine instable) dans les 6 mois, une insuffisance cardiaque congestive de grade II ou supérieur de la New York Heart Association (NYHA), une dysrythmie cardiaque grave réfractaire à la prise en charge médicale
8. Les patients ne doivent pas avoir d'hypertension non contrôlée, définie comme > 140/90 ou des antécédents de crise hypertensive ou d'encéphalopathie hypertensive. Le traitement de l'hypertension avec des médicaments est autorisé.
9. Antécédents d'hémoptysie (>/= 1/2 cuillère à café de sang rouge vif par épisode) dans le mois précédant le jour 1
10. Maladie vasculaire importante (p. ex., anévrisme aortique, dissection aortique)
11. Maladie vasculaire périphérique symptomatique
12. Les femmes enceintes sont exclues de cette étude en raison du potentiel d'effets tératogènes ou abortifs. Étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'effets indésirables chez les nourrissons, secondaire au traitement de la mère par ces agents, l'allaitement doit être interrompu si la mère participe à cet essai.
13. Les patients immunodéprimés courent un risque accru d'infections mortelles lorsqu'ils sont traités par un traitement anti-médullaire. Par conséquent, les patients séropositifs recevant une thérapie antirétrovirale combinée sont exclus de l'étude en raison d'interactions pharmacocinétiques possibles avec certains de ces agents.
14. Les patients ne doivent pas avoir d'antécédents cliniques de coagulopathie ou de diathèse hémorragique. Les patients peuvent être sous anticoagulation thérapeutique de préférence une héparine de bas poids moléculaire. Si les patients sont sous warfarine, l'INR doit être maintenu à un niveau thérapeutique et doit être contrôlé chaque semaine pendant les quatre premières semaines, puis toutes les 2 semaines pendant 4 semaines supplémentaires. Par la suite, ils peuvent être suivis à la discrétion du prestataire traitant. Les agents antiplaquettaires sont autorisés.
15. Le traitement concomitant avec la rifampicine, le millepertuis ou les antiépileptiques inducteurs enzymatiques du cytochrome p450 (phénytoïne, carbamazépine ou phénobarbital) n'est pas autorisé dans cette étude.
16. Les patients présentant une protéinurie de base significative définie comme 300 ou plus par dépistage U/A seront exclus s'ils ont > 1 000 mg de protéines dans une collecte d'urine de 24 heures ou s'ils ont un rapport aléatoire protéine urinaire sur créatinine (UPC) > 1.
17. Intervention chirurgicale majeure, biopsie ouverte ou lésion traumatique importante dans les 28 jours précédant l'inscription à l'étude ou anticipation de la nécessité d'une intervention chirurgicale majeure au cours de l'étude
18. Antécédents de fistule abdominale, de perforation gastro-intestinale ou d'abcès intra-abdominal dans les 6 mois précédant l'inscription à l'étude
19. Plaie, ulcère ou fracture osseuse grave ne cicatrisant pas
20. Diabète non contrôlé tel que défini par une glycémie à jeun> 1,5 x LSN
21. Hypersensibilité connue à l'un des composants du bevacizumab, du pazopanib ou de l'évérolimus.
22. Les patients ne doivent pas recevoir d'immunisation avec des vaccins vivants atténués dans la semaine suivant l'entrée à l'étude ou pendant la période d'étude. Tout contact étroit avec des personnes ayant reçu des vaccins vivants atténués doit être évité pendant le traitement par l'évérolimus. Des exemples de vaccins vivants comprennent les vaccins intranasaux contre la grippe, la rougeole, les oreillons, la rubéole, la poliomyélite orale, le BCG, la fièvre jaune, la varicelle et la typhoïde TY21a.
23. Patients dont la fonction pulmonaire est gravement altérée, telle que définie par la spirométrie et la DLCO qui est de 50 % de la valeur normale prédite et/ou la saturation en 02 qui est de 88 % ou moins au repos à l'air ambiant
24. Maladie du foie telle qu'une cirrhose ou une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh classe C). Remarque : Une évaluation détaillée des antécédents médicaux et des facteurs de risque de l'hépatite B/C doit être effectuée lors du dépistage pour tous les patients. Les tests PCR de l'ADN du VHB et de l'ARN du VHC sont requis lors du dépistage pour tous les patients ayant des antécédents médicaux positifs basés sur des facteurs de risque et/ou la confirmation d'une infection antérieure par le VHB/VHC.
25. Les patients recevant un traitement systémique chronique avec des stéroïdes à des doses pharmacologiques ou des agents immunosuppresseurs sont exclus. Les patients qui reçoivent des stéroïdes pour un remplacement physiologique, par exemple après une surrénalectomie ne sont pas exclus. Les corticostéroïdes topiques ou inhalés sont également autorisés.